编者按
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是⼀组由成熟T细胞引起的异质淋巴增⽣性疾病，约占⾮霍奇⾦淋巴瘤的10%。未指定PTCL是最常见的亚型，其次是⾎管免疫细胞T细胞淋巴瘤、再⽣障碍⼤细胞淋巴瘤、再⽣障碍淋巴瘤激酶阳性、再⽣障碍⼤细胞淋巴瘤、再⽣障碍淋巴瘤激酶阴性和肠病相关T细胞淋巴瘤。本⽂侧重于NCCN T细胞淋巴瘤指南中概述的PTCL的诊断和。
概述
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是由成熟T细胞引起的⼀组异质淋巴增⽣性疾病，约占⾮霍奇⾦淋巴瘤（NHL）的10%。【1】未另⾏指定的PTCL（PTCL-NOS；26%）是最常见的亚型，其次是⾎管免疫细胞T细胞淋巴瘤（AITL；19%）、再⽣障碍性⼤细胞淋巴瘤（ALCL）、变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性（7%）、ALCL、ALK阴性（6%）和肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL；
PTCL-NOS通常涉及结点；然⽽，许多患者患有结外，包括肝脏、⾻髓、胃肠道和⽪肤。与侵袭性B细胞淋巴瘤相⽐，PTCL-NOS与较差的总体⽣存率（OS）和⽆事件⽣存率（EFS）有关。【4,5】基因表达分析研究和免疫组织化学（IHC）算法确定了PTCL-NOS的2个主要分⼦亚（以GATA3或TBX21的⾼ 表达特征）。【6-9】在多变量分析中，IHC确定的⾼国际预后指数（IPI）评分和PTCL-GATA3亚型与糟糕的OS独⽴相关。【9 】2017年世卫组织分类还承认GATA3和TBX21在PTCL-NOS 亚型中的临床意义。
AITL是TFH表型的经典形式，通常表现为全⾝性淋巴结病，通常与相关的⾼γ球蛋⽩⾎症、肝肿⼤或脾肿⼤、嗜酸性粒细胞增多症、⽪疹和发烧。【10】AITL还的特点是经常存在爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）阳性B细胞，并报告了并存EBV+DLBCL病例。【10-12】AITL主要发⽣在⽼年患者中，预后与PTCL-NOS相似。
ALCL是⼀种CD30表达亚型，占NHL所有病例的不到5%。现在有4种明确识别的ALCL亚型：系统性ALCL，ALK阳性；系统性ALCL，ALK阴性；乳房植⼊相关的ALCL（BIA-ALCL）和原发性⽪肤ALCL。ALCL，ALK阳性在⼉童和年轻⼈中最为常见，其特征是40%⾄60%的患者染⾊体易位[t(2;5)]导致ALK-1蛋⽩过度表达。【14】⼤多数系统性ALCL患者患有晚期III期或IV 疾病（ALK阳性为65%，ALK阴性58%），通常与系统症状和结外参与有关。【15】在2017年世卫组织分类中，ALCL阴性被列为明确的实体。【3】BIA-ALCL代表着与全⾝ALCL和其他形式的原发性乳腺淋巴瘤（通常来⾃B细胞）不同的实体。BIA-ALCL被列为2017年世卫组织分类的临时实体。有关BIA-ALCL的诊断和管理，请参阅完整的NCCN T细胞淋巴瘤指南。IHC、FISH和基因表达特征分析研究确定了ALCL的分⼦亚型，ALK阴性特征是存在双特异性磷酸酶22（DUSP22）和TP63重排。【16-19】在早期报告中，DU
SP22重排的存在（在所有ALCL的30%中确定，ALK阴性病例）与良好的预后（5年OS 率80%-90%）有关，⽽TP63重排的存在（约8%的病例发⽣）与更差的预后有关（5年操作系统率为17%）。【16,17】在最近的⼀份报告中，ALC，ALK阴性与DUSP22重排的结果不如早期研究中观察到的结果（5年⽆进展⽣存率[PFS]和操作系统率为40%），以及DUSP22重排的病例也与⼀些⾼风险特征有关（可能有助于降低⽣存结果）。【19】然⽽，在存在DUSP22-重新安排的情况下，结果明显优于ALCL、ALK阴性与TP63重排（如前所述，5年操作系统率为17%）和三重阴性ALCL缺乏ALK、DUSP22和TP63的所有3次重新安排（5年PFS和OS率分别为19%和28%）。
EATL是⼀种罕见的⼩肠T细胞淋巴瘤，占所有NHL的不到1%，与预后⾮常差有关。【20-23】诊断的平均年龄为60岁。在世卫组织之前的分类中，ETL被归类为ETL I型和EATL II型，但只有EATL I型与肠病（腹腔疾病）真正相关。在2017年世卫组织分类中，这2种疾病被重新定义为单独的实体。EATL 1型（与腹腔疾病有关）现在被列为EATL，⽽EATL II型已被重新命名为单态上⽪性肠道T细胞淋巴瘤（MEITL）。【3】根据国际T细胞淋巴瘤项⽬的分析，EATL占研究中所有PTCL和天然杀⼿（NK）细胞淋巴瘤的5%。【23】EATL⽐MEITL（34%）更常见（66%）。随访中位数为11个⽉，EATL和MEITL的OS和⽆故障⽣存率（FFS）中位数分别为10个⽉和6个⽉。5年操作系统和FFS速率分别为20%和4%。MEITL的最佳⽅法尚未确定。
预后
PTCLs的预后⽐侵袭性B细胞淋巴瘤更差，因为它们对标准蒽环素化疗⽅案的反应较差，持久缓解频率较低。相对稀有性和⽣物异质性进⼀步阻碍了进展。⼀般来说，ALCL、ALK阳性与ALCL、ALK阴性、PTCL-NOS或AITL更好的临床结果有关。然⽽，ALK-1阳性的良好预后随着年龄的增长和更⾼的预后⽽下降。【24-28】在对341名新诊断的PTCL患者接受蒽环素化疗的分析中，3年PFS和OS率（分别为32%和52%）明显低于弥漫性⼤B细胞淋巴瘤（DLBCL）的匹配队列，对接受合并造⾎细胞移植（HCT）的患者没有明显益处。【27】I-II期疾病是多变量分析中唯⼀重要的预处理预后因素。ALK阳性是单变量分析的预后因素，但在多变量分析中失去了意义。
在国际T细胞淋巴瘤项⽬的存活率分析中，ALK阳性与ALCL相⽐，ALK阴性在5年FFS率（60%对36%；P=.015）和OS率（70%对49%；P=.016）⽅⾯，与ALCL阴性相⽐，与含蒽环素阳性的预后显著改善。与PTCL-NOS相⽐，ALK阴性与优越的存活率有关（5年FFS和OS率分别为20%和32%）。【25】
在包括最⼤系列AITL患者（n=157）在内的GLA研究的⼀份报告中，5年和7年操作系统⽐率分别为33%和29%，在6年左右达到表观稳定。【13】相应的EFS率分别为29%和23%。在最近发布的国际T细胞淋巴瘤项⽬的⽣存分析中，ALCL患者5年PFS 和OS率分别为43%和49%，使⽤多剂化疗⽅案的ALK阴性患者，AITL患者的5年PFS和OS率分别为32%和44%。
linpack
【29,30】基于年龄（年龄≥60岁；ECOG性能得分>2；C反应蛋⽩升⾼）的新预后评分（AITL评分和β2微球蛋⽩升⾼）将患
者分为3个风险组（低风险、中、⾼风险），估计5年操作系统率分别为63%、54%和21%。
从历史上看，为DLBCL开发的IPI和NCCN-IPI⼀直⽤于PTCL患者的风险分层。【4,15,31】PTCL-U（PIT）和T细胞评分的预后指数是为PTCL-NOS患者的风险分层开发的新预后模型。【32,33】PIT基于以下风险因素：年龄>60岁、乳酸脱氢酶⽔平升⾼、2个或以上的表现状态和⾻髓参与。322个风险因素患者的5年操作系统率为33%，3或4个风险因素患者的5年OS率为18%。该预后指数还确定了⼀组预后相对较好的患者，他们没有不良风险因素。【32】这⼀组占患者的20%，5年操作系统率为62%。T细胞评分（由国际T细胞项⽬⽹络开发）基于4个临床变量：⾎清⽩蛋⽩、性能状态、阶段和绝对中性粒细胞计数。T细胞将患者分为3个风险组（低风险、中风险和⾼风险），估计3年操作系统率分别为76%、43%和11%。
在对3个节点PTCL国际队列的汇总分析中，所有3个指数（IPI、NCCN-IPI和PIT）都表明ALK-ALCL和PTCL-NOS的风险分层更好。【34】然⽽，这些指标都不适合AITL的预测或分层。IPI、NCCN-IPI和PIT可⽤于对预后进⾏分层，在某些情况下，可能有助于指导PTCL患者的决策。
初级后24个⽉内的疾病进展（POD24）已被确定为新诊断的PTCL患者⽣存的预测指标。在⼀项
对775名新诊断的PTCL 患者的⼤型跨国队列研究中，OS中位数为5个⽉，⽽没有POD24患者的中位数为5个⽉。相应的5年操作系统速率分别为11%和78%。随后的研究还证明了POD24在新诊断的PTCL患者中的预后意义。【30,36-38 】这些结果表明，原发性难治性疾病或早期复发患者的存活率极差，POD24可⽤于PTCL患者的风险分层。 诊断
如果可能的话，在初步诊断中，切⼝活检优于核⼼针活检（见TCEL-1，第286页）。如果由于疾病部位的原因，只有核⼼针活检是可⾏的，那么核⼼针活检和细针抽吸活检以及适当的辅助技术可能⾜以进⾏诊断（应获得多个核⼼以进⾏充分的检查）。
PTCL-NOS具有可变的T细胞相关抗原，通常缺乏B细胞相关抗原（尽管在T细胞淋巴瘤中很少遇到异常的CD20表达）。虽然CD30表达有时可以在许多T细胞淋巴瘤中到，但除了系统性ALCL（CD30具有均匀的强表达），但IPHC的CD30表达（得分≥2）在其他PTCL亚型之间是可变的（PTCL-NOS为52%，AITL为21%）。【39】⼤多数结节病例表达CD4，缺乏CD8；然⽽，可以看到CD4-/CD8+、CD4-/CD8-和CD4+/CD8+病例。【40】仅在ALCL病例中，根据t（2;5）的免疫表型或遗传分析或变异染⾊体重排对ALK-1状态进⾏评估对于识别预后更好的ALK-1阳性肿瘤很重要。AITL细胞表达T细胞相关抗原，通常是CD4+。CXCL13的表达已被确定为有⽤的标记，可能有助于区分AITL和PTCL-NOS。【41,42】
适当的免疫表型对于区分PTCL亚型和B细胞淋巴瘤⾄关重要。IHC研究的初始⽯蜡⾯板可能只包括泛T细胞标记，如果怀疑，可以扩展到包括T细胞淋巴瘤的抗体。IHC⾯板可能包括以下标记：CD20、CD3、CD10、BCL6、Ki-67、CD5、CD30、CD2、CD4、CD8、CD7、CD56、CD21、CD23、TCRbeta、TCRdelta、PD1/CD279、ALK和TP63。或者可以通过流式细胞仪分析以下标记：CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、CD8、CD7和CD2；以及TCRalpha、TCRbeta和TCRgamma。额外的免疫组织化学研究，以评估TFH细胞来源的标记物（CXCL13、ICOS、PD1）和细胞毒性T 细胞标记物（TIA-1、花岗岩B、perforin）可能有助于表征PTCL【41-43】的⼦集。如前所述，AITL偶尔可能会同时出现EBV+ DLBCL和EBV评估，由EBER-ISH进⾏。【10-12】
PTCL通常与克隆T细胞抗原受体（TCR）基因重排有关，这些重排在⾮癌症T细胞疾病中较少，尽管有时可以识别出假阳性结果或⾮恶性克隆。在某些情况下，分⼦分析以检测涉及ALK基因[即t(2;5)或变体]的克隆TCR基因重排和易位可能是有⽤的。检测DUSP22重排和TP63重排的分⼦分析（如果IHC对TP63呈阳性）可能对ALCL患者ALK阴性患者有⽤。如前所
述，ALCL，ALK阴性与DUSP22重排与ALK阳性ALCL的有利预后更相似，尽管⽀持真正有利的预后的数据不⼀致，⽽ALCL、ALK阴性与TP63重排和三阴性ALCL（缺乏ALK、DUSP22和TP63的所有3次重排）与不利的预后有关（与ALCL相⽐，ALK阴性与DUSP22重排相⽐，ALK阴性）。【16-19】
⼀线疗法
在前瞻性随机研究中，PTCLs已被纳⼊侵袭性B细胞淋巴瘤，由于样本量⼩，⽆法评估该PTCL患者亚组化疗的影响。⽀持使⽤多剂联合化疗以前未经的PTCL的数据主要来⾃回顾性分析和⼩型前瞻性研究（随后讨论）。
基于蒽环素的化疗⽅案（例如，CHOP[环磷酰胺、阿霉素、春新⽉素和强的松]或CHOP +依托泊苷[CHOEP]或剂量调节的EPOCH[依托泊苷、强的松、春新碱、环磷酰胺和阿霉素]）是最常⽤的⼀线⽅案，因为它们与降低死亡率的显著趋势有关。【44】然⽽，除了ALCL，ALK阳性，在其他亚型中的结果并不理想。【5,45-49】北京电视台4
在对DSHNHL试验中的289名PTCL患者的回顾性分析中，CHOEP与ALCL的EFS益处有关，ALK对60⾄65岁以下的患者以及ALCL以外的亚型患者呈阳性，ALK阳性与低风险IPI（IPI地质剖面图
在⼀项对24名以前未经的ALCL患者的前瞻性研究中，随访中位数为14年，剂量调整的EPACH导致ALCL、ALK阳性和ALCL、ALK阴性和OS患者的EFS率分别为72%和63%（P=.54）。【48】然⽽，这些发现的最终结论受到患者⼈数少和可能的选择偏差的限制（24名患者被招募超过16岁；ALCL的患者年龄为36岁，ALK阳性，ALCL阳性为43岁，ALK阴性。在⽇本的另⼀项前瞻性研究中，评估了41名PTCL患者的剂量调整的EPOCH作为初始（PTCL-NOS是主要亚型[n=21，51%]，其次是AITL[n=17，42%]），总体反应率（ORR）和完全反应率（CR）分别为78%和61%。【49】在2
4个⽉的中位随访中位数中，2年PFS和OS率分别为53%和73%。ORR、CR、PFS和OS在≤60岁的患者中更⾼（分别为94%、71%、63%和82%）。
除ALCL外，使⽤更密集的化疗⽅案也没有在PTCL患者中产⽣有利的结果。在⼀项回顾性分析中，将CHOP与135名T细胞恶性肿瘤患者（PTCL-NOS，n=50；ALCL，n=40；AITL，n=14）的超CVAD（超分裂环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和强的松）进⾏⽐较，与ALCL阴性ALCL患者相⽐，使⽤超CVAD⽅案的ALK阳性患者的3年操作系统率呈更⾼的趋势（分别为100%和70%）。【50】当ALCL亚被排除在分析之外时，CHOP和强化⽅案的3年操作系统率分别为43%和49%。
最近研究的结果还表明，在CHOP中添加抗CD52单克隆抗体（阿莱姆妥珠单抗）或组蛋⽩脱⼄酰酶（HDAC）抑制剂并没有提⾼⽣存率，⾄少部分原因是毒性增加。【51,52】⽐较罗⽶德普⾟+CHOP与CHOP的III期试验排除了ALK阳性ALCL患者，没有显⽰整个研究⼈中罗⽶地普⾟+CHOP具有统计学意义的PFS益处（危险⽐[HR]，0.81；95%CI，0.63-1.04；
P=.096）。然⽽，⼀项探索性分析表明，在组织学上确认的PTCL-TFH亚型患者中，PFS对罗⽶德普⾟+CHOP有好处（CHOP为20个⽉，⽽CHOP为11个⽉）。【52】尽管统计考虑排除了任何确定的结论，但与其他报告⼀致，这些报告表明HDAC抑制剂在PTCL中与TFH表型相⽐，活性可能⾼于⾮TFH PTCL.【53,54】在CHOP中添加阿扎西汀也已被证明可以诱发PTCL-TFH亚型的⾼CR率，这种组合将在⼀项随机研究中进⼀步评估。
第三阶段随机试验（ECHELON-2）表明，在以前未经的CD30阳PTCL（在ECHELON-2中定义为≥10%的细胞上的CD30表达）的患者时，维布妥昔单抗与CHP（环磷酰胺、阿霉素和泼尼松）优于CHOP，导致PFS和OS【56,57】在这项试验中，452名患者被随机分配到维布妥昔单抗+ CHP或CHOP，⼤多数（70%）患者患有ALCL（48%ALCL，ALK阴性和22%的ALCL，ALK阳性）。经过5年的中位随访，布伦妥昔单抗维多汀+CHP和CHOP的PFS中位数分别为63个⽉和24个⽉。估计5年PFS率分别为51%和43%。【57】两臂的中位操作系统都没有达到，布伦妥昔单抗维多汀 + CHP和CHOP的5年期操作系统速率分别为69%和60%。与CHOP相⽐，维布妥昔单抗+ CHP的ORR（83%对72%）和CR率（68%对56%）也更⾼。在ALCL患者亚中，布伦妥昔单抗维多汀+CHP的5年PFS估计率为60%，⽽CHOP为48%（HR，0.55）。其他組織学亚型的⽣存益处（为ALCL患者亚明确确定）不太明确（PTCL-NOS的PFS和OS的HR分别为0.75和0.83，AITL的相应HR分别为1.4和0.87），置信区间都很⼤。【56】然⽽，由于亚规模较⼩，这项研究⽆法⽐较布伦妥昔单抗维多汀+CHP在单个組織学亚型中的疗效。Neutropenia（35%）、贫⾎（13%）、腹泻（6%）、周围神经病变（4%）和恶⼼（2%）是布伦妥昔单抗维多汀+ CHP最常见的≥3级不良事件。通过长期随访，与布伦妥昔单抗维多汀相关的外周神经病变继续改善或解决。根据ECHELON-2试验的结果，布伦妥昔单抗维多汀与CHP联合被FDA批准为未经的全⾝ALCL或其他CD30表达亚型
实证研究（≥1%CD30表达）的患者的⼀线，包括PTCL-NOS和AITL。
建议I-II期ALC阳性患者进⾏多剂化疗（6个周期，带或不带参与现场放射[ISRT]或ISRT3⾄4个周期），⽽III-IV期ALK阳性的患者建议仅进⾏6个周期的多剂化疗（见TCEL-3，第288页）。
参与临床试验是其他亚型（PTCL-NOS、ALCL、ALK阴性、AITL、EATL、MEITL、结节PTCL、TFH和滤泡T细胞淋巴瘤）患者的⾸选管理⽅法。在缺乏适当临床试验的情况下，建议所有患者进⾏多剂化疗（6个周期），⽆论是否使⽤ISRT（I-IV期疾病；见TCEL-3，第288页）。DUSP22重排的ALK阴性与更类似于ALK阳性ALCL的预后存在差异，可以根据ALCL的算法进⾏，ALK阳性。【16-19】
根据ECHELON-2试验的结果和FDA的批准，维布妥昔单抗+ CHP被列为ALCL（第1类）或其他CD30阳性组学患者⾸选⼀线选择（类别2A；见上⽂TCEL-B 1/7）。如前所述，CD30表达在ALCL以外的PTCL亚型之间是可变的。39CD30表达的解释没有普遍标准化，在CD30表达的所有⽔平上都观察到了布伦妥昔单抗维多汀的反应，包括在CD30表达⾮常低或缺失的患者中。【58】CHOP、CHOEP、剂量调节的EPOCH或hyper-CVAD被列为多剂化疗的其他选择。
CHOP 其次是IVE（伊福斯法胺、依托泊苷和外鲁⽐素）与中剂量甲氨蝶呤（MTX）交替作为初始，导致ATL【59】患者的PFS和OS中位数分别为3个⽉和7个⽉。与传统蒽环素化疗⽅案报告的相应存活率（5年PFS和OS率分别为22%和60%）相⽐，历史上要⾼得多（5年PFS和OS率分别为22%）。IVE与MTX交替，可能是EATL患者适当的⼀线选择。
⼀线巩固疗法
⼏项⾮随机前瞻性研究【59-70】和回顾性分析【28,71-74】报告了接受⼀线巩固、⾼剂量和⾃体⼲细胞抢救
（HDT/ASCR）的PTCL患者的良好结果。⼀些研究报告称，在HDT/ASCR之前实现CR是使⽤ASCR⼀线巩固的患者⽣存率提⾼的独⽴预测指标。【61,65,74,75】
前瞻性多中⼼队列研究外周T细胞淋巴瘤综合肿瘤学措施（COMPLETE）最近的⼀份报告表明，将第⼀次完全缓解
（CR1）与HDT/ASCR合并可能会为选定的PTCL患者（例如，晚期疾病患者或中⾼的IPI分数）提供⽣存益处。【76】与HDT/ASCR的整合显著改善了AITL患者的OS和PFS，但对其他PTCL亚型患者⽆关。在⼀项随机的III期研究中，评估了基于蒽环素的诱导疗法后⾃体HCT与异基因HCT在⾼风险结节PTCL患者中的作⽤，两个臂的患者的EFS和OS结果相似。【77】随访中位数为42个⽉，随机接受同种异体HCT和⾃体HCT患者的3年EFS率分别为43%和38%。相应的3年操作系统速率分别为57%和70%。然⽽，⾃体HCT与更⾼的复发率（36%对0%）相关，异基因HCT导致与移植相关的死亡率要⾼得多（31%对0%）。
在ECHELON-2试验中，允许与HCT进⾏⼀线合并（由调查⼈员⾃⾏决定），在CR1中接受HCT的⼈似乎具有优越的PFS，两组患者（有或不带HCT）保留了维布妥昔单抗+ CHP的好处。【56】在上述国际T细胞淋巴瘤项⽬的分析中，CR到⼀线后与⾃体HCT的巩固与AITL患者的结果的改善有关。【30】然⽽，没有关于HCT作为巩固第⼀次缓解的好处的权威研究，其他回顾性研究表明PTCL-NOS患者的⽣存优势，AITL，或ALCL，ALK阴性。【78-80】
在缺乏随机对照试验数据的情况下，现有证据表明（如前所述），HDT/ASCR仅适⽤于对诱导有反应的疾病患者（尽管聚四氟乙烯乳液
它与⾼复发率有关）。【76,77】需要更长的随访，最好是前瞻性随机试验的数据，以评估HDT/ASCR⼀线巩固疗法对时间和操作系统结果的影响。
反应评估和额外
高等代数试题最近评估PET扫描在评估反应⽅⾯的效⽤的研究表明，在复发/难治性疾病⼀线或⼆线后，阳性临时PET扫描是⽣存结果的独⽴预测指标，因此表明使⽤临时PET扫描可能有助于风险分层，并可⽤于PTCL【81-87】患者的风险适应⽅法。然⽽，⼀项前瞻性研究尚未确定临时PET扫描评估反应的最佳⽤途。
建议使⽤5分制（5-PS）来解释和报告PET/CT扫描。5-PS基于对相关部位与纵隔和肝脏的FDG摄取量的视觉评估。【88-90】不同的临床试验认为1⾄2或1⾄3的分数为PET阴性，⽽4⾄5的分数普遍被认为是PET阳性。如果FDG的狂热度从初始分期开始下降，那么临时或结束的恢复扫描得分为4可能与部分反应（PR）⼀致，⽽5分表⽰疾病的进展。
该指南建议在3到4个周期的化疗后使⽤PET/CT（⾸选）或CT进⾏临时恢复。建议所有对⼀线进⾏CR或部分反应PR的患者完成计划过程，然后进⾏结束。初始后没有反应或进⾏性疾病的患者应按照复发或难治性疾病的概述进⾏管理。
结束时患有CR的患者可以观察或⽤HDT/ASCR进⾏⼀线整合。对于ALCL以外的亚型患者，ALK阳性，应考虑⼀线合并（见TCEL-5，第290页）。在ALCL患者中，ALK阳性⼀线合并应仅考虑⾼危IPI患者（见TCEL-4，第289页）。局部区域可以在HDT之前或之后进⾏放射。在结束时对PR（持续性或新的PET阳性病变）患者进⾏补充之前，应考虑重新活检（特别是AITL患者，因为它可能偶尔同时出现DLBCL）。
复发或难治性疾病的
HDT/ASCR91-97和异基因HCT【95,96,98-103】仅在复发或难治性PTCL-NOS患者的回顾性研究中进⾏了评估。这些研究的⼀般结论是，与异基因HCT相⽐，HDT/ASCR对复发或难治性疾病患者产⽣
持久益处的频率较低。然⽽，这⼀结论在⽂献中并不普遍，与ALCL亚型和化学敏感疾病的患者相⽐，HDT/ASCR与⽣存益处有关，⾮ALCL亚型和化学敏感性较低的患者更常见。【91,93,95】与HDT/ASCR相⽐，异基因HCT的⾮复发死亡率累计发病率也更⾼。【95】根据患者的移植资格，使⽤降低强度调理的同素性HCT可能为⼤多数复发或难治性PTCL患者提供更可靠的选择。【98-101】需要来⾃前瞻性研究的进⼀步数据，以确定HDT/ASCR和异基因HCT在患者中的作⽤复发/难治性PTCL。
即使采⽤HDT/ASCR或异基因HCT，复发/难治性疾病的⼆线仍然不理想。在COMPLET登记处的420名可评估的复发和难治性PTCL患者中，难治性疾病患者的预后不如复发性疾病患者。【104】复发和难治性疾病患者的OS中位数分别为29个⽉和12个⽉。对于复发/难治性疾病患者，最好参加临床试验。在缺乏适当临床试验的情况下，复发/难治性疾病的初始在很⼤程度上取决于患者的移植资格。
对于患有CR或PR的患者，建议进⾏⼆线系统，然后使⽤HDT/ASCR或异基因HCT巩固（见TCEL-6，第291页）。局部复发（仅限1或2个部位）可以在HDT/ASCR之前或之后使⽤ISRT。在可⾏的情况下，应考虑⼤多数复发/难治性疾病患者的异基因HCT。HDT/ASCR可能是⼀个合适的选择，特别是那些患有ALCL的⼈和其他亚型的化疗敏感复发疾病的选定患者。不是移植候选的患者应接受⼆线全⾝或姑息性放射。
随后讨论了⽀持使⽤指南中建议的⼆线系统选项（TCEL-B 3⾄6）的临床试验数据。
布伦妥昔单抗
布伦妥昔单抗维多汀（⼀种针对CD30表达CD30的恶性恶性细胞的抗体结合物）在复发或难治性系统性ALCL患者中的安全性和有效性最初是在⼀项多中⼼II期研究中确定的。【105】长期随访结果证实了布伦妥昔单抗维多汀对复发或难治性系统性ALCL患者的临床益处的持久性。【106】在中位随访约6年后，86%（66%CR和21%PR）的ORR与独⽴审查委员会评估的86%（59%CR）的ORR相似。估计5年操作系统和PFS速率分别为60%和39%。经历CR的患者的5年操作系统率更⾼（79%，⽽没有经历过CR的患者为25%）。所有患者的客观反应持续时间中位数为26个⽉（CR患者的响应持续时间中位数没有达到）。ALK阴性ALCL患者（88%；52%CR）和ALK阳性ALCL患者（81%；69%CR）的ORR相似。对于ALK阴性ALCL患者，估计5年OS和PFS率分别为61%和39%。ALK阳性ALCL患者的相应存活率分别为56%和37%。在经历CR的患者中，ALK阴性ALCL患者的5年PFS率为60%，ALK阳性ALCL患者的5年PFS率为50%。外周神经病变是57%患者报告的最常见的不良事件，⼤多数长期随访患者报告了解决或改善。2011年8⽉，根据这项研究的结果，在⾄少⼀种先前的多剂化疗⽅案失败后，美国⾷品药品监督管理局批准布伦妥昔单抗维多汀⽤于全⾝ALCL患者。
对评估布伦妥昔单抗维多汀在复发/难治性CD30阳性NHL中的疗效和安全性的第⼆阶段多中⼼研究的
⼦集分析表明，它对复发PTCL的其他亚型也有效，特别是AITL【107】该分析包括35名PTCL患者（22名PTCL-NOS患者和13名AITL患者）；所有T 细胞淋巴瘤患者的ORR、反应持续时间中位数和PFS分别为41%、8个⽉和3个⽉。ORR（54%对33%）和中位PFS（7个⽉对2个⽉）对PTL患者⽐PTCL-NOS患者更好。
组蛋⽩脱⼄酰酶抑制剂
HDAC抑制剂（例如罗⽶德普⾟和别利诺斯塔特）在复发或难治性PTCL患者中表现出单剂活性。【108-110】罗⽶普⾟于2011年6⽉获得美国⾷品药品监督管理局的加速批准，⽤于复发/难治性PTCL，该研究评估了罗⽶德普⾟对ORR替代终点
的影响（130名复发/难治性PTCL患者；PTCL-NOS，n=69 [53%]；AITL，n=27 [21%]；ALCL，ALK阴性，n=21 [16%]）。【108】本研究的最新结果证实，PTCL的所有3种亚型的反应都是持久的。【109】在22个⽉的随访中位数22个⽉后，ORR 或PTCL 3种最常见的亚型之间的CR率。PTCL-NOS、AITL和ALCL（ALK阴性）患者的ORR分别为29%、30%和24%。相应的CR率分别为14%、19%和19%。所有响应者的PFS中位数为20个⽉，与经历CR
2021年8⽉，在确认性III期试验结果后，罗⽶卓素复发/难治性PTCL的加速批准状态被撤销，该试验未能满⾜之前未的PTCL患者罗⽶卓素+CHOP的改善PFS的主要终点（421名患者随机接受罗
⽶卓素+CHOP或CHOP）。【52】在28个⽉的随访中位数后，将罗⽶卓素添加到CHOP中没有导致ORR、PFS或OS的任何统计学显著改善，但增加了≥3级不良事件的频率。尽管该⼩组承认监管的变化罗⽶普⾟的现状，⼩组的共识是，根据早期第⼆阶段研究的结果和随后的研究结果，继续将罗⽶地普⾟列为复发或难治性PTCL的重要选择，其中罗⽶普⾟导致所有3种亚型的PTCL（ALCL、ALK阴性、PTCL-NOS和AITL）做出持久反应。
BELIEF试验评估了129名复发或难治性PTCL患者（通过不⽌⼀次先前的系统进⾏预处理）的贝利诺斯塔特。【110 120】名可评估患者的ORR为26%（CR率为11%，PR率为15%）。响应持续时间中位数、PFS中位数和操作系统中位数分别为14个⽉、2个⽉和8个⽉。1年PFS率为19%.110 AITL的ORR⾼于其他亚型（45%，⽽PTCL-NOS和ALCL患者分别为23%和15%，ALK阴性）。贫⾎（11%）、⾎⼩板减少（7%）、呼吸困难（6%）和中性粒细胞减少症（6%）是最常见的3级或4级不良事件。贝利司他于2014年7⽉获得FDA批准⽤于复发或难治性PTCL。贝利司他诱导的所有类型的PTCL响应（ALCL除外，ALK阳性）和AITL的反应率明显⾼于其他亚型。
苯达莫司汀
在⼀项针对重度预处理复发或难治性PTCL患者（n=60；AITL，53%；PTCL-NOS，38%）的多中⼼第⼆阶段研究（BENTLEY试验）中，苯达莫司汀导致ORR为50%（28%CR），反应持续时间中位数
仅为3.5个⽉。【111】与其他亚型患者相⽐，AITL患者的响应率更⾼。AITL和PTCL-NOS的ORR分别为69%和41%（P=.47）。然⽽，这项研究没有能⼒显⽰不同组织学亚型之间的响应率差异。所有患者的PFS和OS中位数分别为4个⽉和6个⽉。最常见的3级或4级毒性包括中性粒细胞减少症（30%）、⾎⼩板减少（24%）和感染性事件（20%）。
普拉曲沙
在⼀项关键的国际 II 期研究 (PROPEL) 中，接受过⼤量的复发或难治性 PTCL 患者（n=109；59 名 PTCL-NOS 患者；
13 名 AITL 患者和 17 名 ALCL 患者），普拉曲沙的 ORR 为29%（CR 11%；反应由独⽴的中央审查评估）。尽管该研究没有统计设计来分析特定⼦集的 ORR，但关键⼦集的响应分析表明，AITL 的 ORR（8%）低于其他 2 个亚型（PTCL-分别为32% 和 35%），NOS 和 ALCL）。【112】中位缓解持续时间为 10 个⽉。对于所有患者，中位 PFS 和 OS 分别为 4 个⽉和15 个⽉。最常见的 3-4 级不良事件包括⾎⼩板减少 (32%)、中性粒细胞减少 (22%)、贫⾎ (18%) 和粘膜炎 (22%)。
杜韦利西布
剂量优化研究的初步结果证实，每⽇两次 25 或75mg 的杜韦利西布（磷脂酰肌醇 3-激酶 [PI3K]-γ/δ抑
制剂）单药对复发/难治性 PTCL 患者具有临床活性。【113】在 25 mg 队列中更频繁地观察到早期进展，这表明可能需要更⾼的初始剂量才能实现更快速的肿瘤反应。在多中⼼ II 期试验 (PRIMO) 中，杜韦利西布给予 75 mg 每⽇两次，共 2 个周期，随后 25 mg 每⽇两次，以维持复发/难治性 PTCL 患者的长期疾病控制。【114】剂量扩展队列（78 名患者）的中期分析报告 ORR 为
50%（32% CR）。这⼀活动类似于先前报道的 I 期研究中 PTCL 患者的 ORR 为 50% (n=8/16)。【115】包括 PTCL-NOS 和AITL 在内的最常见亚型的反应率是⼀致的。中性粒细胞减少 (22%)、感染 (12%)、ALT (24%) 或 AST (22%) 升⾼、腹泻(3%)、⽪疹 (8%)、淋巴细胞计数减少 (8%) 和败⾎症 (6%) ) 是最常见的≥3 级不良事件。该试验正在进⾏中，⽬标是招募 125名患者。专家组共识⽀持将杜韦利西布（75 mg 每⽇两次，共 2 个周期，随后25mg每⽇两次直⾄疾病进展）作为复发/难治性PTCL 患者的⼀种选择。
ALK抑制剂
克唑替尼经 FDA 批准⽤于复发或难治性 ALCL、ALK 阳性的⼉科患者和年轻成⼈。【116 , 117】克唑替尼在⾄少接受过⼀种细胞毒后的复发/难治性 ALCL、ALK 阳性的成年患者中也显⽰出活性。【118】在⼀项包含 12 名患者（⼊组时的中位年龄为 31 岁；范围为 18-83 岁）的 II 期研究中，克唑替尼（250 mg，每天两次）的 ORR 为 83%（58% CR）。估计的 2 年PFS 和 OS 率分别为 65% 和
66%。第⼆代 ALK 抑制剂艾乐替尼在复发或难治性 ALCL 中也显⽰出活性。【119】在⼀项包含 10 名患者（年龄≥6 岁；中位年龄 19.5 岁）的开放标签 II 期试验中，艾乐替尼（每天两次，每次 300 毫克；体重⼩于 35公⽄的患者每天两次减量 150 毫克）导致ORR 为 80%，估计 1 年 PFS 和 OS 率分别为 58% 和 70%（根据本研究，阿来替尼在⽇本被批准⽤于复发/难治性 ALCL，ALK 阳性）。克唑替尼和艾乐替尼作为复发或难治性 ALCL、ALK 阳性患者的选择。克唑替尼没有中枢神经系统渗透。由于艾乐替尼在中枢神经系统受累的患者中也有活性，因此对于中枢神经系统受累的ALK 阳性 ALCL 患者来说，这将是⼀种替代选择。【120 , 121】
其他
⽀持使⽤其他单⼀药物单药的数据主要来⾃⼩型单⼀机构系列（阿仑单抗、硼替佐⽶、环孢素、吉西他滨、和来那度胺）。
阿仑单抗和吉西他滨已显⽰出活性，导致 PTCL-NOS 患者亚组的 ORR 为50%–55%（CR 30%–33%）。【123 , 127】与标
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议