一年一度的ASCO大会，是肿瘤界的新药新疗法，集中披露的季节。今年美国举行的ASCO，五月三十一日到六月四日。将抖擞精神，及时翻译和通俗介绍，世界肉瘤最前沿的成果和动态。 手术后仍然复发转移，化疗无效/变钝，或不可耐受，PD1又不响应的肿瘤，靶向药就是一种选择。广谱性的抗血管类靶向药，根据经验盲试乱碰，总有一部分患者无效，有效的患者，对这种单一靶向，迟早耐药，耐药后大多反弹。 这就要求，针对肿瘤患者的基因突变情况，开发出针对性的靶向药：激酶抑制剂，阻挡扰乱甚至破坏，肿瘤生长过程中，对某种氨基酸的获取能力。 抗血管类靶向药与该种基因突变出的抑制剂靶向药，双靶联用，对肿瘤患者的有效率大增。
mr.gong基因突变相对应的靶向药，是肿瘤界和医药界孜孜以求的工作，全世界，持续努力着。
详见：
抗癌不懂靶向药？不要紧，看过来！
不可成药的基因突变靶点RAS
EGFR基因突变，有吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼。ALK突变有赛立替尼、艾乐替尼和布加替尼。MET突变有克唑替尼。BRAF突变有达拉非尼。MEK突变有曲美替尼和卡比替尼，CDK4突变有帕博西尼，mTOR突变有依维莫司，PARP突变有奥拉帕尼、诺瓦帕尼和鲁卡帕尼。。。。。。
维加KRAS是最常见的肿瘤变异基因之一，所有的肿瘤中，约30%有这个蛋白变异，某些特定肿瘤中，比例高得惊人：近90%的胰腺癌，30%的结肠癌，30%的肺腺癌，都有KRAS突变。 极晚期的软组织肉瘤患者中，穷尽了广谱性抗血管类靶向药，化疗无效或变钝或不耐受，PD1不响应，不得不拿着肿瘤组织，基因检测突变，意图跨界借用针对性的抑制剂类靶向药，HRAS的P.G12D和KRAS的P.G13D，是常见的可查出的基因突变。
显然，这是肿瘤药物最明显的靶点，但可惜的是，KRAS也是最难用小分子药物抑制的靶点之一，已经成了“不可成药靶点”的代名词。KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。很多药物都尝试攻克KRAS这个堡垒，全部失败：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……
重返时间之旅
2017年10月10号，全球药企巨头，礼来公司宣布：在一个有453位KRAS突变肺癌患者参与的三期临床试验中，其抗癌新药Abemaciclib不能改善患者的生存期，试验失败。
RAS基因作为第一个被确认的人类癌症元凶，首先在膀胱癌中发现突变，已经四十年了，其复杂性，被生物科学界，体会认知：
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RAS基因在进化中相当保守，广泛存在于各种真核生物如哺乳类，果蝇，真菌，线虫及酵母中，提示它有重要的生理功能。
哺乳动物的RAS基因家族有三个成员，分别是HRAS、KRAS、NRAS，其中KRAS的第四个外显子有A,B两种变异体。
各种RAS基因具有相似的结构，均由四个外显子组成，分布于全长约30kb的DNA上，它们
的编码产物为相对分子质量2.1万的蛋白质，故称为P21蛋白。
HRAS基因，位于人类11号染体短臂上（11p15.1～p15.3),
赛尔号库里怎么打KRAS基因，位于12号染体短臂上（12p1.1～pter),
NRAS基因，位于1号染体短臂上（1p22-p32），
除了KRAS第四个外显子有变异外，每个RAS基因编码P21的序列都平均分配在四个外显子上，而内含子的序列及大小相差很大，因而整个基因也相差很大，如人类KRAS有35kb长，而NRAS长为3kb。
由于有两个第四号外显子，KRAS可以两种方式剪接，但编码K-ras-B的mRNA含量高.除K-ras-B含有188个氨基酸外，其他两种RAS蛋白均含有189个氨基酸.
RAS基因转录出的RAS蛋白，是膜结合型的GTP/GDP结合蛋白，定位于细胞膜内侧，188或189个氨基酸组成，RAS蛋白存在4种异构型：H2Ras,N2Ras,K2Ras4A和K2Ras4B，它们是3种基因的产物，其中K2Ras4A和K2Ras4B是同一基因不同剪接的结果。
RAS蛋白在传递细胞生长分化信号方面，起重要作用：激活RAS的表达，能增强血管生长因子的表达，显示RAS蛋白在血管生成中发挥作用，抑制RAS蛋白活性，能抑制依赖RAS蛋白的肿瘤细胞增殖，也能干扰血管生成。
激活RAS蛋白，还能抑制细胞凋亡，RAS蛋白过表达，还能增加药物和紫外光诱导的凋亡，可能的机制是，RAS癌基因增强了细胞分解过氧化氢的能力从而抑制凋亡。
既然KRAS在肿瘤信号转导中，发挥重要作用，比如，KRAS基因突变状态，与非小细胞肺癌对吉非替尼、厄罗替尼等靶向药物的原发性耐药有关，直肠癌患者中KRAS的突变，对西妥昔单抗等药物的耐药性有关。
甚至2011年的NCCN指南写道：KRAS基因突变是EGFR-TKIs疗效的预测指标，肿瘤患者在接受EGFR靶向药物前，必须进行KRAS基因突变检测，以帮助决策，患者是否接受EGFR-TKIs类药物（易瑞沙/特罗凯/凯美纳等）。携带KRAS永久激活性突变的患者，不建议使用EGFR-TKIs，而建议参与在研RAS抑制剂，如Antroquinonol开展的临床试验。
但是，实际上，针对KRAS基因突变的小分子靶向药物的研发困难重重，大量试验证实：KRAS基因突变的靶向药物，仅能减慢肿瘤的生长速度，并不能杀死肿瘤细胞，仍然耐药，部分研究者开始研究：KRAS基因是否与其他基因协同作用，产生肿瘤耐药性？
曾有安德森癌症中心的科学家，研究发现，胰腺癌KRAS基因的研究中，发现了可能替代KRAS基因途径的替代基因，切断KRAS的情况下，这些癌细胞仍能通过一条备用信号通路，继续生存并保持旺盛生长。关闭KRAS基因的同时，还需要阻断这一逃避机制来杀死肿瘤细胞。揭示了KRAS与另一个调控蛋白编码基因YAP1之间存在协同关系，使癌细胞形
成耐药性。
同年，麻省总医院胸科中心主任Jeffery Engelman教授团队，又筛选出另外一个可能与KRAS基因协同作用基因，BCL-XL，可能成为新的药物靶点，BCL-XL通过与BIM结合，从而协同阻断细胞死亡，导致细胞生长失控。
绕道研究RAS 打击KRAS的左膀右臂
既然KRAS直接攻击，困难重重，换个思路，打击KRAS的左膀右臂的新药和新疗法：
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