巴黎童声合唱团
崔冰冰;刘天珍;尹榕;马慧萍
城市乌托邦【摘 要】细胞素P450(cytochrome P450,CYP450)基因多态性可引起临床给药后个体血药浓度差异,从而导致效果下降或者增加不良反应发生风险.CYP450酶引起人体代谢过程中药物动力学变化,其在人体药物代谢过程中起着非常重要的作用并参与代谢90％以上的临床药物.本研究就六种主要参与代谢的CYP450酶基因多态性对人体血药浓度的影响作一综述.
【期刊名称】《甘肃医药》
【年(卷),期】2018(037)012
【总页数】4页(P1062-1065)ciir
【关键词】细胞素P450;药动学;基因多态性;血药浓度
【作 者】崔冰冰;刘天珍;尹榕;马慧萍
【作者单位】中国人民解放军联勤保障部队第九四○医院,甘肃兰州730050;中国人民解放军联勤保障部队第九四○医院,甘肃兰州730050;中国人民解放军联勤保障部队第九四○医院,甘肃兰州730050;中国人民解放军联勤保障部队第九四○医院,甘肃兰州730050
【正文语种】中 文
【中图分类】R737.9
1 CYP450酶概述
寻李丽珍药物代谢酶又称肝微粒体混合功能氧化酶，主要存在于肝细胞平滑肌内质网内，由血红素蛋白（P450）、黄素蛋白（NADPH-细胞素C还原酶）及磷脂三部分组成，相对分子质量 45000～55000［1］。CYP450 酶主要参与药物体内代谢Ⅰ相反应，是一个具有大量底物特异性的同工酶大家族，负责许多药物的生物转化［2］，通常情况下，一种药物要经过多种亚型的CYP酶代谢，仅少数药物经单一的CYP酶代谢。CYP450酶在人体药物代谢过程中参与代谢90%以上的临床药物［3］。药物代谢反应中，由CYP催化的Ⅰ相反应是药物在体内代谢的关键步骤，因为这一反应是药物从体内清除的限速步骤，同时，药物在体内的药物动力学差异往往是由于参与代谢的CYP活性存在较大个体差异所致［4］。
2 CYP450酶主要亚家族基因多态性
2.1 CYP3A4 细胞素P450酶系（CYP）是代谢药物的主要酶系，其中以CYP3A酶系作用最强。CYP3A4的表达和功能在个体内和个体间存在很大的差异，其中遗传因素导致的差异约占66%～88%，导致一些不可预测的药物结果和毒性［5］。
2.1.1 CYP3A4基因多态性对洛匹那韦血药浓度的影响。洛匹那韦主要由CYP450同工酶家族中CYP3A4代谢。Olagunju等［6］使用体药代动力学的方法研究了CYP3A4*22与洛匹那韦血药浓度浓度值的相关性，最终模型确定，体的清除率是5.9L/h，CYP3A4*22/*22携带者清除率是非携带者的53%（P=0.023）。另外，该研究还分析了CYP3A4*22与SLCO1B1 521T＞C同时突变时对洛匹那韦血药浓度的影响，结果发现，与非突变者相比，CYP3A4*22/*22携带者洛匹那韦谷浓度值是其2.3倍，SLCO1B1 521CC基因型患者是野生型的1.8倍，如果两者均为突变纯合子，则其血药浓度为野生型的9.7倍。模拟推断发现，对于CYP3A4*22/*22携带者或同时为SLCO1B1 521CCA基因型患者，200/100mg给药剂量即可获得有效的浓度［4］。
2.1.2 CYP3A4基因多态性与抗癫痫药物的相关性。大多数抗癫痫药物是通过多种CYP同工
酶所代谢，而且能不同程度地抑制或诱导CYP同工酶。与药物代谢有关的遗传变异多为单基因突变，这些遗传变异与药物代谢的个体间差异相关。、卡马西平、硫加宾、非氨酯、唑尼沙胺、、乙琥胺、等均是CYP3A4的底物。以卡马西平为例，卡马西平80%经由CYP3A4代谢，王剑虹［7］应用LDR-PCR技术检测247例使用卡马西平的癫痫患者的基因型，分别为CYP3A4*1G基因AA型、AG型、GG型。应用反向高效液相谱法检测三组患者血药浓度，实验结果显示三组患者间体内药物浓度具有统计学差异（P＜0.001），且AA型＜AG型＜GG型。
2.2 CYP2B6 CYP2B6是CYP家族中参与外源性毒物的重要代谢酶，分布于人体多个器官。何宁［8］研究显示，CYP2B6的基因多态性会导致其蛋白表达下降或消失，CYP2B6酶高度基因多态性不仅表现在种族之间，并且在性别间也具有差异。据报道显示，CYP2B6具有多种SNP基因多态性，可鉴定出38个变异等位基因，其中，CYP2B6*6（516G＞T 785A＞G）遗传多态性在中国汉族人中较为常见，其突变率为 18.4%［9，10］。
依非韦伦血药浓度与编码其主要代谢酶的基因型密切相关，在CYP2B6众多等位基因位点
中，CYP2B6*6516GT基因多态性对依非韦伦在人体内的药物浓度影响最大，此现象会降低个体中CYP2B6酶活性，导致依非韦伦的血药浓度增高，是不同民族与种族人之间产生差异性的主要原因［11］。Haas 等［12］报道了一例基因型为516TT的患者，该患者服用标准剂量依非韦伦后，有长期的中枢神经系统症状并且其血药浓度非常高，但当剂量减为200mg后其毒性症状消失。在文献报道显示，艾滋病毒感染者中，CYP286*6（G516T和A785）者依法韦伦的血药浓度较高［13］。
2.3 CYP2D6 CYP2D6是CYP450中常见的药物氧化代谢酶，参与影响多种常用药物的药代动力学变化，包括抗抑郁药、抗精神病药等。根据其代谢能力，可分为快代谢（extensivemetabolizer，EM）、慢代谢（Poormetabolizer，PM）以及极快代谢型（ultrametabolizer，UM）［14］。CYP2D6目前已有100个等位基因被报道，约80个突变位点，CYP2D6*3和CYP2D6*4（表达弱代谢酶）在高加索人中的突变率大约7%，亚洲人中突变率不到1%，亚洲人主要代谢基因型为CYP2D6*10，该等位基因的突变率50%左右。因此经CYP2D6代谢的药物，其疗效和毒副作用在不同种族之间具有差异性［15］。
2.3.1 CYP2D6基因多态性对抗抑郁药物浓度的影响。药物的血药浓度是由药物代谢酶决定的，而抗抑郁药中多数既是CYP2D6底物又是CYP2D6的抑制剂。杨丽蓉［2］应用聚合酶链反应（PCR）方法分析65例抑郁症患者CYP2D6基因型，患者根据基因型分为三组：CYP2D6*10/*14、CYF2D6*1（*2）/*14、（CYP2D6*1（*2）/*5）。比较不同基因型组文拉法辛血药浓度，基因型CYP2D6*10/*14和 CYP2D6*1（*2）/*14的为慢代谢人或者中代谢人，不能产生酶的活性或使酶的活性下降，表现对文拉法辛的代谢不足，给予标准药物剂量时，血药浓度在体内随着药量的增加而升高。而基因型为CYP2D6*1（*2）/*5的人，由于基因的复制或扩增导致酶的过度表达，对文拉法辛的代谢加快，而使血药浓度太低，故应酌情增加药物剂量，避免失败。最终确定，文拉法辛的血药浓度受CYP2D6基因多态性的影响。
2.3.2 CYP2D6基因多态性对抗精神病药浓度的影响。抗精神病药物的代谢主要由CYP催化，其中，CYP2D6参与了许多抗精神病药物的催化代谢［16］，CYP2D6的基因多态性可以影响人体药物浓度，因而对临床疗效产生较大影响。研究指出，CYP2D6表型和基因型可以预测相关抗精神病药物的稳态浓度（Css）［14］。例如抗精神病药物阿立哌唑、利培酮。张璇等［17］采用PCR-RFLP法分析CYP2D6基因22号染体上第一外显子188
位C-T突变位点的基因型，对84例使用阿立哌唑患者研究发现，有7例为野生型（未发生突变），43例为突变杂合子，34例为突变纯合子。结果表明，血药浓度CC型＞CT型＞TT型。四周后对其疗效进行统计学分析，各基因型间具有统计学差异（P＜0.05）。最终确定，阿立哌唑在人体内的血药浓度受CYP2D6 exon IC/T188基因多态性的影响。楼江［18］研究表明，78例精神分裂患者，CYP2D6*10/*10等位基因的频率为47.4%，其中*10突变频率为67.9%，比文献报道的50%的突变频率还要高，结果显示CYP2D6*10基因多态性与利培酮稳态/剂量校正比具有相关性，其中，突变纯合子（*10/*10）利培酮C/D最高，野生纯合子（*1/*1）利培酮C/D最低。其中突变型纯合子（*10/*10）利培酮C/D值最高，野生型纯合子（*1/*1）利培酮C/D值最低。因此，作者认为CYP2D6*10等位基因是利培酮在中国精神分裂症患者产生个体化的重要原因。
奔跑的火光
2.4 CYP2C19 S-美芬妥因氧化酶CYP2C19基因多态性是遗传药理学中研究得较为深入的一种药物代谢酶多态性。至今发现有14种CYP2C19弱代谢型突变基因和18种等位基因。中国人主要携带CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因［19］。野生型纯合子基因表达正常酶蛋白，是S-美芬妥英的强代谢型（EM），CYP2C19*2或*3的突变纯合子基因表达异常酶蛋白，是S-美芬妥英的弱代谢型（PM）。杂合子由于携带一份正常等位基因，酶蛋白
仍可表达，是S-美芬妥英的中间代谢型（IM）［20］。有文献报道其发现了另外的单核苷酸多态性（C806T），将其命名为CYP2C19*17，表现为酶活性增强，故 CYP2C19*17 为超强型代谢（UM）［21］。
西北农林科技大学学报
2.4.1 CYP2C19基因多态性对奥美拉唑血药浓度的影响。目前临床应用最广泛的PPI有5种，包括奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑。PPI主要经过肝脏代谢，其中一代PPI（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑）主要依赖CYP450酶，CYP2C19基因多态性对人体中药物浓度有直接影响［22］。经罗薇等［23］报道，受试者口服奥美拉唑，不同代谢型人（PM、IM、EM）药物代谢动力学参数t1/2、CL、AUC存在显著差异性。
2.4.2 CYP2C19基因多态性对氯吡格雷血药浓度的影响。临床发现，不同个体接受相同剂量氯吡格雷时，其效果截然不同。2010年美国食品药品管理局黑框警告指出，氯吡格雷PM人代谢氯吡格雷能力较差，氯吡格雷PM人服用氯吡格雷疗效下降。不仅如此，另外由于氯吡格雷PM人代谢氯吡格雷能力较差，导致其血药浓度增加，可能增加心血管事件的发生。蒋娟娟等［24］报道显示，空腹口服氯吡格雷人基因型为：CYP2C19
*1/*1、*1/*2（or*3）、*2/*3（or*2），该基因型相较野生型E max和AUC具有显著下降趋势。由此可得出CYP2C19基因型影响药物的血药浓度。
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