1. | 制订/日期 | |
| | QC/主管 |
2. | 审核/日期 | 选点 |
| | QC/部长 |
3. | 批准/日期 | |
| | 质量副总经理 |
| 的名字 | |
分发部门：质保部（QA）、质控部（QC）
修订历史：
版本号 修订日期 修订概述
01 2020.07.02 首次制订
1.0 目的
过程缺陷，进行整改并采取相应预防措施，保证检验结果的客观和准确。
2.0 范围
适用于质控部（QC）检验过程中出现的检验结果超出质量标准规定（OOS）、超出正常趋势（OOT）的实验室调查处理。
不适用于以下情况：
（1）GMP相关的检验室新仪器设备批准使用前的仪器和系统的验证，此阶段出现的超标及超趋势状况应在验证报告中讨论；
（2）用于调整工艺参数的中间控制，如工艺控制的测试结果表明某工艺步骤没有完成，从而继续该步骤，属正常操作，不是异常测试结果；
（3）稳定性研究中的强制降解实验（比如影响因素实验中的强光照射、高温、高湿实验）；
（4）不适用于检验方法或药典规定已有复验/重新取样规则的检验，如：溶出度或含量均
匀度的测定；但适用于按照复验规则完成复验的结果。
3.0 职责
3.1 本文件由质控部（QC）负责起草，质控部（QC）部长审核， 质量副总经理批准。
3.2 质保部（QA）、质控部（QC）负责本规程的贯彻实施。
3.3 QC检验员职责
3.3.1检验员应确认只使用符合性能要求并经过正确校正的仪器，某些检验项目要求做系统适用性，若试验结果不符合要求，则该系统不得用于该项目检验。
3.3.2 检验员有责任注意所得到的数据，得到准确的检验结果；应明白检验过程中可能会产生的问题，对可能会导致不准确结果的问题应特别注意。一旦发现异常的或不符合规格标准的测试结果应保留供试液，立即向QC主管/负责人报告，并在调查过程中，本着实事求是的原则同QC负责人共同执行实验室调查，并执行与实验室相关的预防及整改措施。
3.3.3 如果错误是明显的，例如样品溶液溅出或样品转移不完全，检验员应立即如实记录 所发生的事情，停止继续检验。严禁已知明显错误存在时，仍继续检验，而在后来将结果根据该可归结的原因判定无效。
3.3.4检验员在检验完成后报废制备的测试样品前，应仔细核对质量标准确认检验结果符合要求。若结果不在预期内且没有明显的解释，检验员应保留测试样品（若稳定的话），并通知QC主管以上人员，对结果准确性的评估应立即开始。
3.4 QC主管/部长职责
3.4.1 负责组织对异常测试结果进行客观、公正、及时的实验室调查，撰写调查报告、制订预防实验室差错的措施，并确保其执行。不应事先假设差错的原因，确保在调查过程中清晰、完整地记录每一步。
3.4.2 应迅速评估实验数据以确定结果是因为实验室错误，还是表明了生产过程有问题。评估的内容包括但不限于以下内容：
（1）与检验员讨论分析方法，确认检验员对正确检验方法的理解和执行能力；
（2）检查分析中获得的原始数据，包括谱和光谱图，识别出异常或可疑信息；
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（3）确认从原始数据到测试结果的计算过程是否科学合理、恰当和正确，同时注意自动计算方法是否有未授权或未验证过的改动；
（4）检查测试仪器的性能是否符合要求；
见义不为（5）检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液是否适用并满足质量控制标准的要求；
（6）对检验方法的性能进行评价以保证其性能符合基于方法验证数据和历史数据得到的预期表现；
（7）保存评估的所有记录和文档。
3.4.3 QC部长应追踪调查进程并推动进展，使调查在规定的时限内完成，如因特殊原因或复杂调查不能如期完成，应撰写中期调查报告，在报告中细化需要进行的工作及预期完成日期。
3.4.4 及时向QA部长汇报调查进展以及最终结论和整改预防措施，当实验室调查被确证后，应告知和培训相关检验人员。
3.4.5 负责实验室调查的趋势分析与追踪，制定相应的改进措施。
3.5 QA部长职责
3.5.1应组织对异常测试结果的调查报告进行评估。所有参加评估者都应确保在判定被测物料是否合格前，对异常测试结果已按本程序作过调查。
3.5.2 如确认超标结果有效且非实验室原因所致，负责组织进行进一步的调查，如偏差处理或合规调查。对于在市批次，还应及时通知相关法规机构，并采取相应的措施。
3.5.3 审批实验室调查报告和文件，检查整改措施的执行情况，监控已执行的整改和预防措施的有效性和适当性。
3.5.4 通过回顾足够的调查数据放行和否决产品。
4.0 参考文件
4.1 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》
4.2 《药品GMP指南》2010版—质量控制实验室与物料系统
4.3 FDA，Guidance for industry 圣格“Investigating Out-of-specification(OOS) Test results for Pharmaceutical Production”（美国FDA关于“药品生产超标结果的调查”的指导原则）
4.4 Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Labs(Section 5)( 美国FDA药物质量控制实验室检查指南（第5节）)
5.0 定义
5.1超标（Out of Specification，OOS）：检验结果超出了所规定的质量标准。若产品项下规定的有多个接受标准（如：注册标准和企业内控标准），结果的评判应采用较严格的标准执行。
5.2 超趋势（Out of Trend，OOT）： 检验结果虽在规定的质量标准内，但是仍然比较反常，与长时期观察到的趋势或者预期结果不一致。例如：某项指标检验结果符合规定，但超出了该项指标以往历史批次检验结果平均值的±3σ范围（σ为标准差）；活性成分的含量检测，两份平行样品之间的差异大于2.0%；稳定性试验含量测定的检测值与上一个监测点的结果绝对偏差大于3.0%，且与初始值的绝对偏差大于5.0%。
5.3 实验室调查（Laboratory Investigation）：由检验员、QC主管/QC负责人、QA 等，按照书面的规定对OOS/OOT/AD 结果是否由实验室差错原因导致进行系统调查的过程。包括并不局限于：检验操作、分析方法、取样和生产等的系统性的检查及质询。
5.4 原样（Original Sample）：用于实验室检测目的同一的样品（制备原始测定溶液的或第一次所取的样品的相同部分）。
5.5 原样复验（Retesting of Original Sample）：由具有相应经验和资质的第二检验人员对原样按规定方法重新制备并重复相同的检验操作。当不合格结果怀疑是由于实验室错误造成时，原样复验是最特别推荐的方法。该样品应从原先取样、分析并得到不合格结果的同一份均匀样品中取得。对于液体，可从原先取样的包装单元或产品组成中取得；对于固体，可从来自原始检验用、相同组成样品中额外称取。原样复验旨在调查检测仪器故障或确定样品处理上可能存在的问题，例如可疑的稀释错误等。
5.6 复测（Re-examination）：指对依然有效的试验溶液（如可用）按相同的试验条件进行重复进样，以确认是进样过程还是分析仪器的影响。如对液相原样品溶液重新进样（确定是否进样时产生的气泡影响结果）、从储备液重新稀释制备实验溶液再进样等。
5.7 重新取样（Resampling）：指对已出现偏差结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号产品中重新另取的第二组样品，以供额外增加的检验使用。当原样复验失败或复测用的样品不足时需重新取样，取样计划可以与原始取样计划不同，但应事先得到批准。
5.8 实验室错误（Experimental Error）：造成检验结果偏差的原因是由于仪器故障和实验室操作相关的差错（如标识错误、计算、称量、稀释等）而产生的。一种是表面的（可重复性的）执行分析错误，例如：文件的错误、非正确的计算/评估、试验条件不合规、不正确的标准、样品/标准品初始称重有误、不正确的稀释、未校验的分析仪器等；一种是非表面的（不可重复性的）以前从未检出过的潜在的错误，例如：分析方法的不精确性，耐用性不强的分析方法引起等。
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5.9 明显实验室错误（Obvious Experimental Error）:由突发原因或人为错误导致的可以明显发现的实验错误。（如，样品在进样盘中位置错误、玻璃仪器爆裂、仪器设备停机、系统适用性不合格等等）
5.10 产品问题（Manufacturing Error）：造成检验结果偏差的原因是生产制造的错误引起产品质量缺陷。分为以下两种：和生产工艺无关的（例如：不正确的称重，不正确的混合
时间，操作错误等）以及和生产工艺有关的（例如：工艺验证的不足，不精确/不正确的生产配方等）。
5.11 样品错误（Sample Error）：造成检验结果偏差的原因是样品准备的错误。例如：取样方式不对，取样过程中样品受到污染，样品混淆，不正确的标识，样品质量自身的变化等。
5.12 未知错误（Unknow Error）：造成检验结果偏差的原因不能被定义为上述5.8、5.9、5.10、5.11所列错误类型，是偶然发生，不可控的。
6.0 规程
6.1 实验室调查的一般原则
6.1.1 一旦出现OOS/OOT/AD的结果，必须遵循真实、科学、有效的原则且必须符合相应的法规要求来进行实验室调查，以便确认结果是否有效。即使已根据确认有效的超标结果判定一批产品为不合格品时，仍需进行调查以出确切的或可能的不合格原因，并评估该产品或其他产品的其他批次是否受该超标结果的影响。在调查过程中，应对发现的任何错
误采取相应的预防和整改措施。
6.1.2 实验室调查应迅速展开，优先权高于其他工作。对于已上市销售产品相关的实验室调查（如投诉样品、稳定性试验等），如果初步调查结论确凿，应于1个工作日内开始并在最短时间内完成，同时上报相关责任人，并及时跟踪调查进展和调查结果。如确认超标结果有效且非实验室原因所致，须在调查报告批准后立即通知相关法规机构，并在更短时间内得出调查结果。对于与上市销售产品无关的超标或超趋势结果，也应尽快进行调查，以确定超标是否来源于生产的偏差，以便及时进行纠正。
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