Prepared on 24 November 2020
局部麻醉剂利多卡因的合成
(陕西师范大学化学化工学院，西安 710127)
摘要：本实验分两步合成利多卡因：第一步，在乙酸钠的作用下将2，6—二甲基苯胺质子化，然后再和氯乙酰氯反应酰化生成α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺；第二步，α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺与二乙胺反应。在第一步完成后测量中间产物α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺熔点，还需用薄层谱法，确定α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺的Rf值，以便在第二步监测利多卡因的合成。测量最终产物熔点及1HNMR,确定产物为N-二乙氨基乙酰-2，6-二甲基苯胺即利多卡因。 关键词：2，6—二甲基苯胺；α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺；利多卡因；薄层谱法
Synthesis of lidocaine
Zhao Chen-fan Yu Bin-xun
(School of Chemistry & Chemistry Engineering, Shan Xi Normal University, Xi'an 710127, P. R. China)
Abstract: This experiment is divided into two steps: the first step in the synthesis of lidocaine, sodium acetate under the action of 2,6 - two methyl aniline protonation, then acylation reaction and chloroacetyl chloride generated alpha - chloro acetyl - 2,6 - two methyl aniline; the second step, alpha - chloro acetyl - 2,6 - two methyl aniline and two ethylene amine in the first reaction. After measuring the intermediate product of alpha chloro acetyl - 2,6 - two methyl aniline point, with TLC, determination of alpha - chloro acetyl - 2,6 - two methyl aniline Rf value to synthesis in the second step. Finally,measure the melting point and use 1HNMR to determine the product。
Key Words: 2,6 - two methyl aniline；alpha - chloro acetyl - 2,6 - two methyl aniline；lidocaine；
thin—layer chromatography
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引言
利多卡因其盐酸盐为白结晶性粉末，易溶于水，毒力和普鲁卡因相当，但局部麻醉效果较强而持久，有良好的表面穿透力，所以临床中也常用利多卡因，适用于急性心理梗塞，外科手术，洋地黄中毒等病症。其次也用于癫痫持续状态，还可以缓解耳鸣。
利多卡因(lidocaine)是最早研究的酰胺类局部麻醉剂最初曾被用于各类型的心律失常，现在被更广泛用于多种形式的局部麻醉，有全能麻醉药之称。盐酸利多卡因麻醉强度大、起效快、弥散力强。碱化利多卡因在临床上初步应用亦取得了较好效果。近年来随着人们对利多卡因的深入研究，发现它在其他疾病方面也显示出较好的效果。如新生儿顽固性惊厥、哮喘、前庭神经炎、耳鸣等。因此，利多卡因的合成具有重要价值。长期以来国内外均采用 2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯作用,再与二乙胺缩合的方法制得，该方法合成步骤少，产品收率较高。
利多卡因分子式为C14H22N2O,化学名为N-二乙胺基乙酰-2,6-二甲基苯胺，。以氯化亚砜与作用合成氯乙酰氯时放出大量二氧化硫和氯化氢气体，污染环境并影响人工健康。本实验以2,6-二甲基苯胺及氯乙酰氯为原料制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，然后
使生成的中间体与二已胺反应制得利多卡因，反应过程中以甲苯为溶剂，碳酸盐为催化剂。本发明方法合成工艺简单，不需要中间体及利多卡因的收率均较高，且制得的利多卡因纯度好，达到99%以上，具有良好的工业应用前景。
本实验分两步合成利多卡因。第一步，在乙酸钠的作用下将2,6-二甲基苯胺质子化，然后再和氯乙酰氯反应酰化生成α-氯乙酰—2,6-二甲基苯胺。第二步：α-氯乙酰—2,6-二甲基苯胺与二乙胺反应，反应过程中还需用薄层谱法，监测利多卡因的合成，判定反应的终点。
实验部分
1实验原理
局部麻醉剂是一种使病人在意识清醒，但无痛觉的情况下接受外科手术的药物。而且要求一般无全麻醉的不良反应。最早的局部麻醉剂是从叶中提取而得的，但存在毒性大和能使人成瘾的缺点。加之它的水溶液不稳定，进行消毒时易发生水解而导致失效。为了寻代用品，人们相继合成了很多代用品。1906年，人们合成了普鲁卡因，它倍认为
是最成功的局部麻醉剂。酰胺类麻醉剂与酯类麻醉剂为同型麻醉剂，但较酯类难水解，其麻醉作用较持久。如盐酸利多卡因即属于这类麻醉剂。
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本实验就是合成利多卡因：
由于实验时间较长，因此分两步进行：
第一步，利用酰氯的胺解反应合成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺：
第二步，由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺合成利多卡因:
2 仪器与试剂
仪器：锥形瓶、电子天平、温度计、b型管、抽滤装置、旋转蒸发仪、显微熔点仪、回流装置、三口圆底烧瓶（需烘干）、薄层谱板 试剂：2,6-二甲基苯胺，α-氯乙酰氯，冰醋酸20mL，5%醋酸钠，甲苯，二乙胺，二氯甲烷，乙醚，K2CO3，浓盐酸（12mol/L），α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，KOHL)，量筒（10mL，50mL），抽滤瓶
3 实验步骤
合成中间产物α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺
制备
取250mL锥形瓶，加入2,6-二甲基苯胺，再加入冰醋酸20mL溶解。搅拌下缓慢加入α-氯乙酰氯，约10-15分钟滴加完成。将混合溶液置于45℃的水浴上保温20分钟。在混合溶液中加入100mL5％乙酸钠溶液。冰浴冷却到10℃以下，保持30分钟，有大量白固体析出，抽滤，水洗涤至滤液呈中性，抽滤至干。将固体转移至表面皿，在105℃下干燥60min，称重。
测定熔点
用b型管测定产品的熔点，测定三次，记录熔程。与标准文献值比对，确证其结构。
由中间产物α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺合成利多卡因
利多卡因的合成
将α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺称重，并留下做薄层谱用，将剩余的转移至洁净干燥的三口烧瓶中，量取50ml甲苯转移至该烧瓶中，摇匀。再移取10ml二乙胺，缓慢加入烧瓶中，混合。利用该烧瓶搭建回流装置，完成后开始加热，反应开始。设定烧瓶中混合液位b液。
取留下的α-氯乙酰-2,6-二甲基胺于洁净干燥小烧杯中，用适量CH2Cl2溶解。设定该溶液为a液，每隔20分钟用薄层谱板检测一次反应进程。直到α-氯乙酰-2,6-二甲基胺斑点消失，说明反应完全。
停止回流，冰水浴至5℃，抽滤，每次用5ml甲苯洗涤三口烧瓶及沉淀，将母液转移至250ml锥形瓶备用。
滤液用15mL 3 mol/L盐酸萃取三次，将水相冷却至10℃，再搅拌下缓慢加入3mol/L KOH溶液，有白固体析出，调节PH为8-9。冷却至30℃以下，用45mL乙醚分三次萃取碱液，以除去大部分水溶性杂质。再用水洗涤有机层，无水K2CO3干燥有机层30min，再转移至圆底小烧瓶中。将其中的利多卡因溶液置于旋转蒸发仪上蒸掉大部分乙醚，减压抽干得到白针状晶体，烘干称重。计算产率。
将固体产物充分干燥，取少量的晶体于两片载玻片之间，置于显微熔点仪下缓慢升温，测定其熔点。取适量晶体做核磁共振氢谱扫描，确证产物结构。
结果讨论
1实验结果
1 中间产物α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的质量： g
二十世纪新史
α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的产率：（）*100%=%
2 熔点测定：α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺
文献参考值：α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺熔点：143~148℃
3 产物利多卡因（N-二乙氨基乙酰-2，6-二甲基苯胺）的质量：
利多卡因产率=*100%=%
4 熔点测定：利多卡因（N-二乙氨基乙酰-2，6-二甲基苯胺）
测量次数 | 熔点/℃ | office97 熔程/℃ |
1 | ~ | |
2 | ~ | |
3 | 绝对值电路 ~ | |
| | |
文献参考值：利多卡因熔点：66~69℃赵竟成
5 图谱
核磁共振氢谱
图中可见，化学位移为，峰面积为 的峰表示的是酰胺基上连接的1个氢；化学位移为峰面
积为的峰表示的是苯环上的3个氢；化学位移为，峰面积是的峰，表示与酰胺基相邻的碳上的2个氢；化学位移为，峰面积为的峰表示的是二乙氨基上两个亚甲基的4个氢；化学位移为，峰面积为的峰是苯环上连接的两个甲基的6个氢；而化学位移为，峰面积为的峰表示为二乙氨基上两个甲基的6个氢。
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