在细胞探究争论进展中，CAR-T 细胞免疫疗法〔chimeric antigen recepto r T-cellimmunotherapy ， CAR-T 细胞免疫疗法〕显示出良好的应用前景。但目前 CAR-T 技术仍属于兴领域，其技术标准、临床疗效与潜在风险尚需更多评估数据，临床争论监管存在诸多挑战。为指导北京地区医疗卫生气构在现行政策下对 CAR-T 临床争论进展科学、标准地伦理审查，充分评估争论的风险与获益比，落实受试者权益，特制定本指南。 一、适用范围
本指南适用于医疗卫生气构开展的 CAR-T 临床争论伦理审查，包括药物临床试
验及争论者发起的探究性临床争论。
二、CAR-T 细胞免疫疗法的定义
CAR-T 细胞免疫疗法，指从受试者血液中分别 T 淋巴细胞，通过基因工程技术
导入含有特异性抗原识别片段、T 细胞受体活化分子、共刺激信号分子的 CAR
基因修饰 T 细胞，使其不仅获得识别肿瘤细胞外表特异性抗原的力气，又能获得
细胞激活力气。将构建的这种 CAR-T 细胞经体外扩增、纯化后回输至受试者体内，从而到达靶向杀伤肿瘤细胞，疾病的目的。
三、争论机构及伦理委员会要求
开展临床争论的医疗卫生气构应当具备相应资质与条件，建议参照《药物临床试验质量治理标准》〔GCP 〕、《细胞产品争论与评价技术指导原则〔试行〕〔2023 〕》、《干细胞临床争论治理方法〔试行〕》，争论工程已按要求完成药物临床试验或临床争论工程备案，并在备案工程范围内开展争论。药物、器械临床试验应在具有临床试验资格的机构中进展。
医疗机构担当争论的主体责任，应当建立完备的细胞制备及临床争论全过程质量治理体系、数据信息治理及相关风险治理机制。开展 CAR-T 临床争论的机构不
得向受试者收取任何争论相关费用，且应购置第三方保险，对于发生与争论相关的损害或死亡的受试者担当费用及相应的经济补偿或赔偿。
争论机构应具有与开展 CAR-T临床争论相适应的、由高水平专家组成的独立伦理委员会。伦理委员会的组织架构、制度、标准操作规程除满足法规对伦理审查的一般要求外，还应参照《干细胞临床争论治理方法〔试行〕》相关要求，且满足以下必要条件：
〔一〕委员组成应包含细胞免疫相关医学背景专家或聘请有 CAR-T 临床争论、根底医学背景的专家作为独立参谋。
〔二〕审查时，委员应签署保密协议及无利益冲突声明，须有三分之二以上法定出席成员同意方为有效。
〔三〕委员除承受常规医学伦理审查培训外，还应主动、持续参与相关技术、工程专题培训，以及适应的法规指南培训。
四、争论者及其团队要求
争论者及其团队除满足国家相关治理制度和指南要求外，还应具备以下条件：
〔一〕主要争论者应具有高级职称，有丰富的细胞工作阅历，对于争论中可能发生的风险具备相应的担当力气及调配相关紧急救治资源的力气。
〔二〕争论团队应包含相适应的临床医护人员、试验室人员、质量把握人员及其他相关人员。主要争论团队人员应经过药物临床试验质量治理标准培训，并获得相应资质。
五、争论方案审查要点
主要审查方案的科学性及伦理合理性，包括争论的科学设计与实施、受试者安全和权益保护措施。
〔一〕争论的科学及社会价值
1.争论背景：应包含本适应证流行病学特征，如发病率、病理分型、易发人；现阶段常规手段，如化疗、放疗、免疫、细胞等；正在开展的适应
证临床争论；争论药物构造及作用机制；临床前药效学安全性争论及前期临床数
据等。
2.可能的受益：受试者通过参与临床争论，进展、诊断及检查，使疾病得到治愈、缓解或病症减轻，但也可能不获益。
3.可能的风险：争论药物可能达不到预期的疗效，并且会产生毒性及不良反响，如细胞因子释放综合征〔CRS 〕、免疫效应细胞相关神经毒性综合征〔ICANS 〕、不受控的 T 细胞扩增、发热、长时间的血细胞削减症与感染、感染巨噬细胞激活综合征/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、肿瘤溶解综合征〔TLS 〕等。
〔二〕争论依据〔非临床争论数据及前期临床数据〕
CAR-T 作为一种基因细胞药物，具有生物制品的多样性和简洁性，传统的药物临床试验工程设计不愿定适用于 CAR-T 药物。同时，细胞产品的非临床争论评价内容取决于细胞类型及临床用途。对于非临床争论数据及信息，建议参考《细胞产品争论与评价技术指导原则》，以较为全面地反映细胞产品的安全性和有效性。
1.药效学：①靶抗原分布、CAR 分子与靶抗原之间的亲和力检测、脱靶效应检测。②体外药效：细胞杀伤与因子释放试验。③体内药效：荷瘤小鼠模型中的药效学争论。
2.药代动力学：检测 CAR-T 细胞在荷瘤小鼠模型中的组织分布，在血液中的存续时间。
3.毒理学：①非荷瘤小鼠模型中的单次给药毒性试验。②荷瘤小鼠模型中的单次给药毒性试验。③成瘤性试验。④遗传毒性：插入位点分析。⑤过敏性试验、溶血试验、局部刺激试验。
4.对于探究性临床试验，需要考虑不同产品的作用机制、体内生物学行为、将降落床应用可能存在的差异和不确定性，以及将降落床应用的迫切性。总体上，应在体内、外模型中证明药物的有效性，检测 CAR-T 细胞在荷瘤小鼠模型中的组
织分布，在血液中的存续时间。毒理学方面应至少完成单次给药毒性试验，初步
证明药物和制剂的安全性。
〔三〕入排标准〔受试者选择〕
1.由于细胞产品的风险不确定性和给药方式简洁性，早期临床试验应充分考虑受试者疾病的严峻程度和疾病的不同阶段以及现有手段，选择不能从现有手段中获益的受试者，血液肿瘤应考虑至少二线失败后的受试者、原发耐药、移植后复发的受试者；实体肿瘤应考虑标准失败或无标准方案的晚期肿瘤受试者。
2.不应在一项临床争论中同时招募儿童及青少年受试者与成年受试者，可在成人受试者争论积存阅历后再招募儿童等未成年受试者，或基于不同年龄受试者的临床发病和预后等方面的特点，设计科学合理的试验方案，在儿童及青少年受试者与成人受试者中分别开展争论。
〔四〕争论方法合理性〔样本量计算、测量监测指标〕
不同争论类型、不同争论阶段，其争论目的、争论设计、样本量和观测指标有所不同。
1.给药剂量设置：由于不同物种间免疫系统的差异，以及 CAR-T 细胞的特别性，无法用临床前争论动物的有效剂量或者耐受剂量推算或者换算人体起始剂量或者最大耐受剂量。争论设计中应科学考量起始剂量的合理性，既要充分考虑受试者的安全性和耐受性，也要避开受试者过多暴露于无效的低剂量。每一个递增剂量的设置应科学合理，供给相应的依据。在剂量递增过程中，建议设置合理的入组时间间隔，
每个剂量水平的受试者回输给药间隔不少于 2 周。剂量限制性毒性〔DLT 〕的定义要考虑 CAR-T 产品的特性和肿瘤临床试验的特点，并且至少要观看细胞输注后 28 天。
2.样本量设计：不同类型、不同临床争论阶段、不同争论目的，其样本量要求不同，样本量计算要有科学依据、合理且可行。
3.测量监测指标：需评价安全性、有效性、细胞增殖代谢、免疫功能状态检测等指标的科学性、必要性和可行性。需建立相应的检测方法及长期安全性评价，如复制性慢病毒〔RCL 〕、抗药抗体〔ADA 〕有关的检测。
〔五〕风险防控治理
CAR-T 临床争论应制定完备的安全性风险防控打算，明确申请人和争论者的责任及对受试者消灭重大风险的保障措施，包括：
1.应建立 CAR-T临床争论质量治理及风险把握制度体系，并具有与所开展争论相适应的风险治理和担当力气。
2.在开展临床争论前，应确保具备急救药物的贮存、紧急救治条件及与 ICU 等相关科室的协作支持。
3.受试者需住院进展 CAR-T 细胞输注，通常留院观看直到输注后第 14-21 天。假设争论者推断存在需要连续留院观看疾病状况的状况则可以连续住院。受试者出院时应发放争论者联系卡，并对受试者及家属进展安康教育，告知受试者及其家属出院后、输注后至少 4 周内应居住在医院四周或在 2 小时内能保证快速就医的地点。
4.针对临床意义重大和特别关注的不良反响，包括但不限于 CRS 、ICANS 等不良反响，应供给监测、早期识别和临床处置的预案。
5.方案中应明确受试者退出争论和临床争论终止的标准。受试者在任何时候均可按自己的意愿退出争论，或者在任何时候，因安全性、不依从争论方案的行为或治理缘由，由争论者或申办者将受试者提前退出争论。此外，当 CAR-T 细胞制备不成功且不适合再次单采重制备，不能获得符合质量标准的足量临床用细胞剂量时，应明确告知受试者，并进展合法、妥当、符合伦理的处理，允许受试者退出，但需要对受试者供给医学建议和指导，并进展安全性随访。
6.方案中应明确对于承受细胞的受试者应进展长期随访，最长可达后1 5年，或随访直至死亡，以了解细胞的远期安全性信息。对随访中觉察的重
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