(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.10.08
C N 104086461
A (21)申请号 201410321312.2
(22)申请日 2014.07.07
C07C 279/14(2006.01)
C07C 277/08(2006.01)
(71)申请人上海宝穗化工有限公司
地址201512 上海市金山区金山卫镇夏盛路
600号
(72)发明人沈军伟 钱梁华
(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所 31283
代理人薛琦 王卫彬
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一水肌酸的制备方法。本发明
提供了一水肌酸的制备方法，包括以下步骤：步
为10℃～40℃，亲核取代反应的时间为1小时～
6小时；步骤2：将步骤1的甲氨基乙腈反应液，
在氢氧化钠存在的条件下进行水解反应，得到肌
氨酸钠水溶液，水解反应的温度为60℃～80℃，
水解反应的时间为2小时～6小时；步骤3：调
节pH 至9～12，与氰胺进行缩合反应，得到一水
肌酸，缩合反应的温度为50℃～90℃，缩合反应
的时间为1小时～6小时。本发明的方法反应
条件温和、副产物少、
收率高适合于工业化生产。
(51)Int.Cl.
权利要求书3页 说明书6页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书3页 说明书6页(10)申请公布号CN 104086461 A
1.一水肌酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：将水溶液与甲胺水溶液进行亲核取代反应，生成甲氨基乙腈，所述的亲核取代反应的温度为10℃～40℃，所述的亲核取代反应的时间为1小时～6小时；
HOCH
3CN+CH
3
NH
2
→CH
3
NHCH
2
CN
步骤2：将步骤1得到的甲氨基乙腈反应液，在氢氧化钠存在的条件下进行水解反应，得到肌氨酸钠水溶液，所述的水解反应的温度为60℃～80℃，所述的水解反应的时间为2小时～6小时；
步骤3：调节步骤2制得的肌氨酸钠水溶液的pH至9～12，与氰胺进行缩合反应，得到一水肌酸即可，所述的缩合反应的温度为50℃～90℃，所述的缩合反应的时间为1小时～6小时；
2.如权利要求1所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的甲胺水溶液的质量百分浓度为35％～40％，所述的质量百分浓度是指甲胺的质量占甲胺水溶液总质量的百分比；
和/或，
步骤1中，所述的水溶液的质量百分浓度为25％～45％，所述的质量百分浓度是指的
质量占水溶液总质量的百分比；
和/或，
步骤1中，所述的与所述的甲胺的摩尔比为1：1～1：9；
和/或，
步骤2中，所述的无机碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；
和/或，
步骤2中，所述的与所述的无机碱的摩尔比为1：1～1：3；
和/或，
步骤3中，所述的调节步骤2制得的肌氨酸钠水溶液的pH至9～10；
和/或，
步骤3中，采用强酸性阳离子交换树脂调节肌氨酸钠水溶液的pH；
和/或，
步骤3中，所述的氰胺以其水溶液的形式参与反应；
和/或，
步骤3中，所述的与所述的氰胺的摩尔比为1：1～1：2。
3.如权利要求2所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的与所述的甲胺的摩尔比为1：3～1：5；
和/或，
步骤2中，所述的与所述的无机碱的摩尔比为1：1.0～1：1.5；
和/或，
步骤3中，所述的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂为732强酸性氢型阳离子交换树
脂；
和/或，
步骤3中，当所述的氰胺以其水溶液的形式参与反应时，所述的氰胺水溶液的质量百分浓度为30％～40％，所述的质量百分浓度是指氰胺的质量占氰胺水溶液总质量的百分比；
和/或，
步骤3中，当所述的氰胺以其水溶液的形式参与反应时，所述的氰胺的水溶液以滴加的方式加入，所述的滴加的速度为5kg/min～10kg/min；
和/或，
步骤3中，所述的与所述的氰胺的摩尔比为1：1～1：1.2。
4.如权利要求1所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：
所述的一水肌酸的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，搅拌下冷却，离心甩干后得到一水肌酸，所述的冷却的温度为5℃～15℃，所述的冷却的时间为2小时～6小时。
5.如权利要求4所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：所述的一水肌酸的制备方法还包括以下纯化步骤：将得到的一水肌酸，洗涤或重结晶，离心甩干，真空烘干，得到纯化后的一水肌酸。
6.如权利要求5所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：所述的洗涤采用去离子水洗涤；和/或，所述的洗涤或重结晶的次数为1-2次。
7.如权利要求6所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：所述的洗涤或重结晶一水肌酸，具体包括以下步骤：将一水肌酸与去离子水形成的悬浊液，加热搅拌后冷却，离心甩干，制得纯化后的一水肌酸，所述的冷却的温度为10℃～20℃，所述的冷却的时间为1小时～3小时。
8.如权利要求7所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：所述的重结晶一水肌酸的步骤重复1～2次；
和/或，
所述的加热的温度为40℃～60℃；
和/或，
所述的搅拌的速度为80r/min～300r/min；
和/或，
所述的搅拌的时间为1小时～4小时；
和/或，
所述的一水肌酸与所述的去离子水的质量比为1：1～1：2。
9.如权利要求5所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于还包括以下步骤：所述的真空烘干的温度为40℃～80℃；和/或，所述的真空烘干的压强为10毫巴～100毫巴；和/或，所述的真空烘干的时间为2小时～6小时。
10.如权利要求9所述的一水肌酸的制备方法，其特征在于：
所述的真空烘干的温度为40℃～50℃；
和/或，
所述的真空烘干的压强为20毫巴～60毫巴；
和/或，
和/或，
所述的纯化后的一水肌酸的含水量≤1％，所述的含水量是指水的质量占纯化后的一水肌酸总质量的百分
比。
一水肌酸的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一水肌酸的制备方法。
背景技术
[0002] 肌酸是脊椎动物体内自然产生的一种氨基酸。人体中的肌酸是由精氨酸、甘氨酸及甲硫氨酸在肝脏中合成，经由血液输送到肌肉组织，并以磷酸肌酸盐的形式贮存于肌肉组织。肌酸是当前使用最广的运动营养补剂，可以非常有效地提高肌肉力量和肌体的耐久力，具有抗疲劳，促恢复的功效，是运动营养补剂中的常青树。
[0003] 现有的肌酸制备技术主要有以下几类1)氨基氰与肌氨酸反应来制备肌酸(参见：乌尔曼化工大百科全书，第五版，卷A12，552页，VCH-Verlagsgesellschaft,Weinhei m(1987))2)氨基氰与肌氨酸钠或肌氨酸钾水溶液反应来制备肌酸(参见：EP0754679A1；CN1140707A；CN1253945A和CN101434563A)3)S-甲基异硫脲与肌氨酸钠或肌氨酸钾水溶液反应来制备肌酸(参见：US6326513B1；CN1287118A)4)以为原料，依次与甲胺水溶液和氰胺水溶液反应来制备肌酸(CN1240207A)5)N-
甲基胍基乙醇与脱氢反应来制备肌酸(CN102584636A；CN101415672A)。
[0004] N-甲基胍基乙醇与二氧化锰反应制备肌酸过程使用的N-甲基胍基乙醇与二氧化锰的摩尔比为1:4～1:7，产生大量的重金属污染。
[0005] 以，甲胺和氰胺制备肌酸过程使用和甲胺的摩尔比为1:8～1:12，反应中产生了大量的甲胺盐酸盐，给后续的产品提纯带来了困难。且该方法生产的产品具有苦味，需用硫代硫酸钠等脱苦味剂来处理，后处理工艺复杂，收率仅为50％左右。[0006] S-甲基异硫脲与肌氨酸钠或肌氨酸钾水溶液反应来制备肌酸，该工艺会产生甲硫醇副产物，具有难闻的怪味，并且具有神经毒性，尾气用碱液难以完全吸收，容易造成大气污染。也影响了肌酸的口感。
[0007] 氨基氰与肌氨酸钠或肌氨酸钾水溶液反应来制备肌酸是目前国内生产肌酸的主要方法，现有工艺都是采用无机酸如盐酸或有机酸如醋酸来调节氨基氰与肌氨酸钠反应液的PH值，加热反应一定时间后，冷却，结晶，过滤得到晶体。晶体用去离子水多次洗涤，干燥后得到一水肌酸产品。该工艺在调节反应液PH值的过程中引入了大量的无机盐，反应结束后需用大量去离子水反复洗涤，致使产率普遍偏低，最佳收率仅为80％左右。并且，市售的肌氨酸钠或肌氨酸钾都是质量含量为25％-35％的水溶液，价格都比较昂贵。因此，寻低成本，高收率，适合于工业化生产的一水肌酸的制备方法是目前急需解决的技术问题。
发明内容
[0008] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中一水肌酸的制备方法反应条件苛刻、副产物多、环境污染严重、反应转化率低、后处理步骤繁琐、收率低、原料价格高、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一水肌酸的制备方法。本发明廉价的为原料，采用强酸性阳离子树脂调节pH值，省去了背景技术中肌氨酸或肌氨酸盐的提
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