国产抗癌药的前世今生
原标题：《从埃克替尼到“白菜价”PD1：国产抗癌药的前世今生》
5月21日，正大天晴药业集团开发的抗肿瘤药吉非替尼片获得国家药品监督管理局颁发的药品注册批件。
这款对标原研药企阿斯利康的王牌肺癌一线用药易瑞沙的仿制药，是一种适用于基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线，及适用于既往接受过化学的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。专家认为，由于对亚裔人患者疗效尤为显著，被有关媒体称为“上帝送给亚裔人的礼物”。这款新替尼的上市，迫使原版药易瑞沙，再次降价，现时原本需要五千元一盒的价格降到547元一盒。 据不完全统计，目前在欧美等发达国家上市的新型抗癌药物，如分子靶向药物、免疫检查点抑制剂，依然有近半数、总计四五十种药品，尚未在国内获得批准。即使是已经在国内获准上市的进口原研新药，绝大多数也因为价格奇高而难以惠及普罗大众。替尼这个词根，代表了“指哪儿打哪儿”的小分子靶向药物，也是目前癌症的两大类主流药物之一。中国仿制药市场 自替尼始，再到目前的免疫药物的竟相上市，经过数年奋战，目前已在仿制药领域有了一席之地。
图注：资料图
埃克替尼：中国第一款替尼仿制药
肺癌是全球主要国家发病率、死亡人数均居首位的恶性肿瘤，全球每年新发的肺癌患者高达200万左右，其中大部分是中晚期。携带EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌，可以从针对EGFR基因的分子靶向药中获益；而EGFR基因没有突变的晚期非小细胞肺癌，则不建议使
用EGFR靶向药。奇特的是，EGFR基因突变在欧美非小细胞肺癌病友中，仅占15%左右；而在东亚人中，阳性率高达50%上下。本身东亚地区的总人口就在全球占据大多数。因此，EGFR靶向药的目标受众，相当比例都在东亚地区——这对于中国而言，是一个严峻的挑战，也是一个巨大的机遇。因为，中国有大批EGFR突变的晚期肺癌患者，如果等着使用欧美原研的进口靶向药，不少患者无力负担；如果有国产的EGFR靶向药，价格公道、质量过硬，甚至可以进军国际市场，毕竟国外也有穷人。
正是在这样的背景下，贝达药业和埃克替尼应运而生。2009年2月到2009年11月，全国27家三甲医院参与了埃克替尼对比进口原研同类靶向药吉非替尼的随机对照三期临床试验。399名EGFR突变的晚期肺癌患者参与，其中200名患者接受埃克替尼，199名患者接受吉非替尼。两组的中位无疾病进展生存时间分别是4.6个月和3.4个月，无统计学差异。副作用方面，埃克替尼组似乎比吉非替尼组更轻微——比如，腹泻，埃克替尼组的发生率是19%，而吉非替尼组的发生率是28%，两者有显著的统计学差异。
上述临床试验结果，发表在世界顶尖的肿瘤学权威学术杂志《柳叶刀.肿瘤学》上，一时间举世瞩目、举国轰动，甚至被国家领导人誉为民生领域的“两弹一星“，此后获奖无数。不过，白璧微瑕，下图是埃克替尼（左）和进口原研的同类药物厄洛替尼（右）的药物结构式对比图，除了黄圈和红圈中圈出的部分，其他主干结构一模一样，而黄圈部分只是将红圈部分的开放状态（开链结构）转变成了闭合状态（闭环结构）——因此，一直以来，国内外都有不少专家学者将埃克替尼，称作”伪装成创新药的仿制药“。但是，作为第一个国产的小分子靶向药，埃克替尼书写了历史。
中国贝达药业开发出肺癌EGFR靶向药物埃克替尼(凯美纳)是很重要的事情。它的成功不仅
吸引了大量高端海外制药人才回来创业，也直接给进口的易瑞沙等带来了高质量的竞争，加快了这类靶向药物的降价速度”。据《中国上市药品目录集》显示，该药2011年获批，为中国首个靶向创新药。因为凯美纳，中国成为继美、英之后拥有完全自主知识产权靶向抗癌药的第三个国家。
国产抗癌药的“替尼”时代
受埃克替尼的鼓舞，国内肿瘤药研发企业一哄而上、你追我赶地启动小分子靶向药的研发工作，一时间国内有几十上百个名叫“XX替尼”的新药处于不同的研发阶段，许多企业投入巨资，吸率肿瘤病人参加相应的临床试验。
十多年过去了，现在大致到了收获的季节，几十上百个“XX替尼”，截止到目前仅有阿帕替尼、呋奎替尼、安罗替尼、吡咯替尼等少数几个脱颖而出，陆陆续续在国内上市，应用于部分复发难治的晚期实体瘤患者。这其中恒瑞医药的胃癌药物阿帕替尼，则成功挤身于晚期胃癌的三线。
这款号称中国原研药的小分子靶向药，于2011年1月到2012年11月，一共入组了267名至少接受过两种标准失败的晚期胃癌者，一组接受阿帕替尼，一组接受安慰剂。结果显示：阿帕替尼相比于安慰剂，患者的中位总生存时间明显延长，从4.7个月延长到了6.5个月。阿帕替尼主要的副作用：手足综合征、蛋白尿以及高血压。该临床试验的结果，发表在顶尖学术期刊《临床肿瘤学》杂志上；稍后，阿帕替尼被批准用于晚期胃癌的三线。阿帕替尼是恒瑞医药做国产创新药的突破口，因为它一号称是一款原研药物，定价每月的费用超过12000人民币。根据2018年年报，阿帕替尼的销售量达到139.17万盒，贡献了超过十亿元的收入。但阿帕替尼开拓的新适应症近几年与其他上市新药的对比中，部分数据与其他国家的原研药相比，略有下降。
恒瑞制药是国内这次替尼大战中第二家收获两款替尼药物的制药公司。除了阿帕替尼，他们
的第二款乳腺癌靶向药物吡咯替尼，也于两年前被批准上市。据已经公布的二期临床试验，入组的是已经接受过蒽环、紫杉醇类化疗和曲妥珠单抗靶向药失败，HER2基因扩增的晚期乳腺癌患者，1:1分组，一组接受吡咯替尼+卡培他滨，一组接受国外同类靶向药拉帕替尼+卡培他滨。结果显示：吡咯替尼+卡培他滨，相比于拉帕替尼+卡培他滨，客观缓解率明显更高（从57.1%提高到了78.5%）、中位无疾病进展生存时间明显更长（从7.0个月延长到了18.1个月）。该临床试验结果在2017年美国圣安东尼奥乳腺癌大会上公开宣读，随后，吡咯替尼+卡培他滨，被批准用于晚期HER2基因扩增的乳腺癌患者的二线。
很快，国内第二家拥有两款替尼的是正大睛天，他们在吉非替尼片于今年五月获得批准上市后，去年五月，他们的另一款所谓的原研创新药：安罗替尼（福可维）也正式上市。
查询这款药的试验数据表明，2015年3月到2016年8月，437名至少接受过两种标准失败的晚期非小细胞肺癌患者，2:1的比例分组，一组接受安罗替尼，一组接受安慰剂。结果显示：安罗替尼明显延长了中位总生存时间，从6.30个月延长到了9.63个月。安罗替尼的主要不良反应是：高血压、皮疹、高甘油三酯血症。该临床试验的结果，发表在顶尖学术期刊《美国医学会杂志·肿瘤学》杂志上；不久，安罗替尼被批准用于晚期非小细胞肺癌的三线。
但出乎意料的是，在前不久刚刚举办的2019 年CSCO 指南会上，安罗替尼凭借其在各瘤种研究中的良好表现，在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、食管癌等领域得到专家认可，获得CSCO 最新指南推荐。此次，安罗替尼获得四个瘤种指南推荐，是对其肿瘤价值的肯定。
国内正式上市的第六款替尼肿瘤药物由和黄埔医药研制的呋喹替尼胶囊（爱优特）于去年上市，用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）、抗表皮生长因子受体（EGFR）（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。
让业界较为振奋的是呋喹替尼胶囊是一种境内外均未上市的1类创新药，通过国家今年初最新发布的优先审评审批程序获准上市。该药首先进入中国市场后才准备在美国和欧洲推出，这与以往新药进入西方市场多年后才获得新药的历史模式形成了鲜明对比。同时，也是首个在中国发现、研发并基于一项随机临床试验的成功结果获得无附加条件批准的药物。
这一时期的国产抗癌药，走的思路，基本还是埃克替尼走过的老路——模仿式创新。国外有的新药，模仿过来，稍加改造，在国内做正规的大规模随机对照试验，发表受全世界学术界
公认的科研论文，然后谋求在国内上市，利用价格优势，获取庞大的中国市场。但是，即使是这样一条路，也不是一帆风顺的，几十上百个“XX替尼”花费了二十多年时间，截止目前成功上市的，局指可数，足可见肿瘤新药研发之难、耗时耗力耗资之巨。
中国目前已经是仿制药生产大国，近5000家制药企业中99%都是仿制药企业，近17万个药品批文，95%以上都是仿制药。但尴尬的是，出于种种原因，患者如果经济条件允许，大多数还是会选择专利药。国内专家认为，中国仿制药能占领市场与否，能得到医生和众的认可与否，关键在于其两大核心价值：安全和有效。
把“神药”PD1卖出白菜价
中国仿制药除了替尼类，最具突破性的就是免疫类药物的跨跃式进步。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议