在科研人员寻、开发降糖药物的过程中，DPP-4抑制剂凭借其对体质量无影响、低血糖发生率低、可口服等显著特点，在国内外临床指南中逐步得到充分认可，地位不断提升，逐渐成为降糖药物市场的主力之一，并占据了较大的市场份额。而西格列汀，作为全球首个上市的DPP-4抑制剂，自2006年上市至今，不但为制药公司默沙东创下了高额的销售额，还引领了一批又一批DPP-4抑制剂的上市，且作为近年来销售额超过40亿美元的小分子化学药物，将其列入重磅药物，绝不为过！
1、药品基本信息
名称：西格列汀(Sitagliptin)
商品名：捷诺维(Januvia)
上市时间：2006.10 (FDA)
原研公司：默沙东(MSD)
推荐剂量：100mg/次，1次/天
结构式：
2、西格列汀作用机制
DPP-4是一种位于细胞表面的丝氨酸肽酶，广泛分布于血浆、胃肠道、肾脏、淋巴结和结缔组织中。GLP-1和GIP在胃肠道分泌后，可迅速被DPP-4降解失活；DPP-4抑制剂可抑制肠促胰素被DPP-4水解，从而增加2型糖尿病患者活性肠促胰素的水平，改善患者的血糖控制。西格列汀，作为首个被美国FDA批准上市的选择性DPP-4抑制剂，对DPP-4的IC50值为18 nM，选择性远远高于DPP-8和DPP-9。通过对DPP-4的抑制，西格列汀可增加GLP-1和GIP水平，而GLP-1和GIP又具有葡萄糖依赖性，当患者的血糖超出生理水平时，肠促胰素刺 激胰岛素释放和抑制胰高血糖素释放的作用增强，而在正常人或患者的血糖值较低时，则不会有此作用，从而减少了患者发生低血糖的风险。其与磺酰脲类等胰岛素促分泌作用不同在于，磺酰脲类药物在葡萄糖水平较低时，也可促进胰岛素分泌，增加了低血糖发生的风险，而西格列汀在此方面的风险性较低。而在基础糖化血红蛋白(HbA1c)较高的高龄患者中，西格列汀可缓慢降低患者的HbA1c，且此药还有减少蛋白尿作用，对控制血压和体重也有一定益处。
西格列汀作用机制示意图
3、西格列汀获批情况
2006年10月，美国FDA批准西格列汀单独使用或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制；2007年10月，FDA批准西格列汀与二甲双胍联合使用用于糖尿病的初始，且作为磺酰脲类或磺酰脲 二甲双胍无法控制血糖的附加疗法；2010年2月，FDA批准西格列汀可作为胰岛素的附加剂；2011年5月，日本批准西格列汀联合α-葡萄糖苷酶抑制剂使用；2011年9月，日本批准西格列汀联合胰岛素使用；2011年10月，FDA批准西格列汀 辛伐他汀复方制剂用于同时患有糖尿病和高脂血症的患者；2014年3月，日本批准西格列汀用于严重肾功能不全的II型糖尿病；2014年5月，日本批准西格列汀联合其他口服药物用于II型糖尿病的。 4、销售额情况
西格列汀上市次年，销售额即成功破亿(2007年销售额6.68亿美元)，上市第三年即成功突破10亿美元(2008年销售额近14亿美元)，且自2012年销售额突破40亿美元后，西格列汀的年
销售额均在40亿美元以上，相对比较平稳。据汤森路透预测，西格列汀2021年的销售额将突破50亿美元，之后将有所下降。
5、专利情况
涉及西格列汀的中国专利方面，首个申请为美国默沙东公司，其2002年申请的专利(申请号CN02813558)首次将西格列汀的化学结构记入在专利申请文件中，该申请于2006年获得授
权。2004~2006年，默沙东对西格列汀的制备方法(申请号CN2004800073130、西格列汀磷酸盐(申请号CN200480017544)、西格列汀磷酸盐新晶体(申请号CN200480025043)、西格列汀和二甲双胍的药物组合物(申请号CN200680047103)等不同技术主题申请了专利保护，且上述各申请于2006–2011年间陆续被专利局授权。而在2002~2007年间，涉及西格列汀的中国专利申请量相对不算多，且均为国外进入中国的PCT专利申请。国内申请人从2008年才开始陆续申请相关专利，第一个国内申请是上海博康精细化工有限公司，具体涉及一种西格列汀中间体的制备方法(申请号CN200810036792)。自2009年开始，涉及西格列汀的中国专利申请量呈明显增长趋势，其中2010年和2011年的申请量均为19件，而正是在此期间，西格列汀的年销售额呈现出快速增长趋势，2012年之前涉及西格列汀的中国专利申请授权量较少，但从2013年开始显著提升，且获得授权的主要是国内申请人。
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