2016年诺贝尔生理学或医学奖深度解读

2016年诺贝尔⽣理学或医学奖深度解读

北京时间10⽉3⽇下午17：30，2016年诺贝尔⽣理学或医学奖揭晓，来⾃东京⼯业⼤学的研究者Yoshinori Ohsumi(⼤隅良典)因发现⾃体吞噬（autophagy）的机制⽽获得此奖。

⾃体吞噬是细胞中⼀种降解和再⽣细胞组分的基本细胞过程，词语“autophagy”源⾃希腊词语“auto-”和吞噬（phagein），前者意思是“⾃我”(self)，⽽后者的意思则是“去吃”，⽽⾃噬表⽰的就是“⾃⼰把⾃⼰吃掉”（self eating）；⾃体吞噬这种概念是20世纪60年代提出来的，当时科学家们⾸次观察到细胞能够通过将⾃⾝内容物裹⼊到膜结构中来破坏内容物，从⽽形成袋装的囊泡结构，这种囊泡结构能够被运输到再循环⼩泡结构中进⾏降解，这种⼩泡结构称之为溶酶体，研究这种现象的困难性意味着到现在为⽌科学家们对此知之甚少，直到20世纪90年代早期研究者Yoshinori Ohsumi进⾏了⼀系列实验，他利⽤⾯包酵母进⾏研究鉴别出于对⾃体吞噬作⽤⾮常重要的关键基因，随后他进⾏了⼤量研究阐明了酵母细胞中⾃体吞噬作⽤发⽣的分⼦机制，并且也在我们的机体细胞中发现了类似更为复杂的机制。

Yoshinori Ohsumi的研究发现开启了科学家揭⽰细胞循环⾃⾝内容物的新纪元，他的研究发现为理解许多机体⽣理学过程中⾃体吞噬的重要性奠定了坚实的基础，⽐如机体如何适应饥饿或者如何对感染产⽣反应等，⾃体吞噬基因的突变会引发多种疾病发⽣，⽽且⾃体吞噬的过程还参与了多种疾病的发⽣，包括癌症和神经变性疾病等。

牛志美降解—所有活细胞中的⼀项关键功能

20世纪50年代中期，科学家门观察到了⼀种新型特殊的细胞区室，名为细胞器，细胞器中含有多种酶类能够消化蛋⽩质、碳⽔化合物和脂质；这种特殊的细胞区室被看做是溶酶体，其能够发挥降解细胞组分的重要作⽤，1974年来⾃⽐利时的科学家Christian de Duve因发现了溶酶体⽽获得了当年的诺贝尔⽣理学及医学奖；20世纪60年代随着科学研究的深⼊，科学家们⼜有了新的发现，他们在溶酶体内部有时候能够发现细胞组分甚⾄是整个细胞器，⽽细胞似乎有⼀种策略能够将⼤型的“货物”运输到溶酶体中；深⼊的⽣化和显微镜分析揭⽰了⼀种能将细胞“货物”转运到溶酶体中⽤于降解的新型囊泡（如图1）；在发现了溶酶体后研究者Christian de Duve就创造了“autophagy”这个词，寓意“⾃⼰吃⾃

⼰”，为了描述这个过程，研究者将这种新型的囊泡结构命名为“⾃噬体”（autophagosomes）。

Figure 1（图1）：我们的细胞有着不同特殊的细胞区室，⽽溶酶体就组成了这么⼀个区室，并且含有能够消化多种细胞组分的酶类；研究者就在细胞中发现了名为⾃噬体的全新类型的囊泡，随着⾃噬体的形成，其就会吞⼊细胞组分，包括损伤的蛋⽩和细胞器等；最终⾃噬体就会同溶酶体进⾏融合，进⽽将细胞组分降解为⼩型的组分，上述过程就为细胞提供了⼤量的营养物质以及⽤于细胞再⽣的结构部件。

熊维江20世纪七⼋⼗年代，研究者们重点关注于另外⼀种⽤于降解蛋⽩的系统，即为“蛋⽩酶体”（proteasom

e），随着2004年诺贝尔化学奖揭晓，科学家Aaron Ciechanover， Avram Hershko和Irwin Rose因发现泛素介导的蛋⽩质降解⽽获奖，此后研究者们对蛋⽩酶体开展了⼤量研究，蛋⽩酶体能够有效地⼀个接⼀个降解蛋⽩质，但这种机制并不能够解释细胞去除⼤型蛋⽩复合体以及耗尽细胞器的机制，那么⾃体吞噬的过程就是答案嘛？如果是这样的话，那么⾃体吞噬背后的机制⼜是什么？

⼀项突破性的实验

研究者Yoshinori Ohsumi从事于多项领域的研究，但从1988年建⽴实验室开始，他就开始重点关注于细胞液泡中蛋⽩质降解机制的研究，细胞液泡是和⼈类细胞溶酶体相对应的⼀种特殊细胞器，酵母细胞相对更容易研究⼀些，因为其经常作为科学家们研究⼈类细胞的良好模型，尤其是酵母细胞能够被⽤于鉴别对复杂细胞通路⾮常关键的基因；但Yoshinori Ohsumi⾯临着⼀项挑战，那就是酵母细胞⾮常⼩，⽽且在显微镜下细胞中的内在结构并不容易被区分，同时研究者也并不确定是否在酵母细胞中存在⾃体吞噬的过程，Ohsumi推断，是否能在⾃体吞噬过程处于活性状态时⼲扰液泡中的降解过程，随后⾃噬体就会在液泡中积累，这样⼀来就能够在显微镜下观察到。

随后研究者Yoshinori Ohsumi培养了缺失液泡降解酶类的酵母突变体，同时通过使得细胞饥饿来刺激⾃体吞噬作⽤的发⽣，结果⾮常惊⼈！随着时间过去，细胞液泡中慢慢充满了⼩型的囊泡结构，⽽且这些囊泡结构并不会被降解（图2）；这些囊泡结构就是⾃噬体，⽽且研究者的实验证明了在酵母细冯兰唐

胞中的确存在⾃体吞噬过程，尽管该过程⾮常重要，如今Yoshinori Ohsumi仅有⼀种⽅法来鉴别参与⾃体吞噬过程的关键基因并且对其进⾏特性研究，这是⼀项突破性的发现，1992年研究者Ohsumi发表了相关的研究结果。

Figure 2（图2）：在酵母细胞中（左侧）存在着和哺乳动物细胞溶酶体相对应的名为“液泡”（空泡）结构的⼤型细胞区室，研究者开发了缺失液泡降解酶类的酵母，当这些酵母细胞处于饥饿状态下时，⾃噬体就会在液泡中（中间图）不断积累。研究者的实验结果表明，⾃体吞噬过程存在于酵母细胞中，下⼀步Ohsumi对成千上万个酵母突变体（右侧图）进⾏了研究，并且鉴别出了对⾃体吞噬过程⾮常重要的基因。

⾃体吞噬基因被发现

如今研究者Yoshinori Ohsumi利⽤其⼯程化的酵母菌株进⾏研究，即在饥饿状态下能够积累⾃噬体的

可编程序控制器原理及应用酵母细胞；如果对⾃体吞噬作⽤重要的基因处于失活状态下⾃噬体的积累过程并不会发⽣，于是Ohsumi将酵母细胞暴露于⼀种特殊的化学物中，这种化学物能够随机引发多种基因发⽣突变，随后研究者就能够诱导酵母细胞发⽣⾃噬作⽤，在发现酵母细胞中存在⾃噬过程的⼀年内，研究者Yoshinori Ohsumi还鉴别出了第⼀批对⾃噬作⽤⾮常重要的基因，在接下来的⼀系列研究中，研究者对这些基因所编码的蛋⽩质的功能进⾏了特性研究和描述，结果表明，⾃体吞噬过程能够被⼀系列级联的蛋⽩质和蛋⽩质复合体所控制，每⼀种蛋⽩质或蛋⽩质复合体都能够调节⾃噬体开始和形成的不同阶段的发⽣。（图3）

Figure 3（图3）：Yoshinori Ohsumi研究了关键⾃噬基因编码的蛋⽩质的功能，同时他还阐明了压⼒信号如何开启⾃体吞噬作⽤以及蛋⽩质和蛋⽩质复合体如何促进⾃噬体形成的不同阶段的发⽣。

⾃噬作⽤—细胞中必要的⼀种机制

在酵母细胞中⾃噬过程及其机体被鉴别后，⼀系列问题诞⽣了，有⼈就想知道相应的机制是否也能够在其它有机体的细胞中控制⾃体吞噬过程呢？那么研究者很快就能够在我们机体的细胞中鉴别出相同的机制了，利⽤可⽤的研究⼯具，科学家们就调查了⾃体吞噬在⼈类机体中的重要性。

碳酸稀土感谢研究者Yoshinori Ohsumi和其它从事后续研究的科学家们，如今我们知道，⾃噬能够控制细胞中重要的⽣理学功能，细胞中的组分需要被降解并且回收利⽤，⽽⾃噬作⽤就能够快速提供能量并且为细胞组分的回收利⽤提供基本的构件，同时⾃噬对于细胞对饥饿及其它压⼒的反应也⾄关重要。在机体感染后，⾃噬能够消灭外来⼊侵的细菌和病毒，⽽且⾃噬对于胚胎发育和细胞分化也很关键，细胞还能够利⽤⾃噬来消除损伤的蛋⽩质和细胞器，这种细胞内部的质量控制机制对于应对⽼化带来的副作⽤也发挥着⾄关重要的作⽤。

⼲扰⾃噬作⽤或许和⽼年⼈患帕⾦森疾病、2型糖尿病及其它机体障碍直接相关，⾃噬基因的突变往往也会引发遗传性疾病的发⽣，⼲扰⾃体吞噬过程或许会诱发机体癌症发⽣，如今研究者需要进⾏更为深⼊的研究来开发新型靶向作⽤⾃噬作⽤的疗法来多种类型的疾病。

我们知道⾃体吞噬过程已经超过50年了，但⾃20世纪90年代研究者Yoshinori Ohsumi发现⾃噬作⽤后，⾃噬在⽣理学和医学研究中的关键⾓⾊和作⽤才被发现，基于科学家的Yoshinori Ohsumi的突破性研究发现，诺奖委员会授予其2016年诺贝尔⽣理学及医学奖。