(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.12.31
C N 104250252
A (21)申请号 201310269746.8
(22)申请日 2013.06.28
C07D 487/04(2006.01)
A61K 31/519(2006.01)
A61K 31/5377(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)A61P 35/02(2006.01)A61P 35/04(2006.01)
地址201203 上海市浦东新区张江高科技园
区金科路3728号2号楼
申请人江苏豪森药业股份有限公司
(72)发明人仝朝龙 吕茂云 孙兴义 杨飞
王春娟
(74)专利代理机构北京戈程知识产权代理有限
公司 11314
代理人程伟
(54)发明名称
和医药用途
(57)摘要
本发明涉及吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及
其制备方法和医药用途。具体而言，本发明涉及一
种如通式（I ）所示的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合
物及其盐的制备方法，包含该类化合物或其可药
用盐的药物组合物，该类化合物或药物组合物的
医药用途，特别是其作为受体酪氨酸激酶抑制剂，
尤其是作为c-Met 抑制剂，及其在制备预防和/或
与c-Met
异常相关的疾病的药物中的用途。(51)Int.Cl.权利要求书4页 说明书24页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书4页 说明书24页(10)申请公布号CN 104250252 A
1.如通式（I）所示的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐，
其中：
A选自-CR a R b或NR c或S(O)
n
;
G选自氢、卤素、羟基或氨基；
R1选自C
1-10烷基、C
3-8
环烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-8
环烷氧基、C
6-14
芳基、3-8元杂芳基或3-8
元杂环基，其中所述C
1-10烷基、C
1-6
烷氧基、C
6-14
芳基、3-8元杂芳基或3-8元杂环基任选进
一步被一个或多个选自C
1-10烷基、C
3-8
环烷基、C
1-6
烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰
胺的取代基取代；
R2选自氢、C
1-10烷基、氨基、C
6-14
芳基、3-8元杂芳基或3-8元杂环基，其中所述C
1-10
烷
基、氨基、C
6-14芳基、3-8元杂芳基或3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自C
1-10
烷基、
C
1-6
烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺的取代基取代；
R a、R b、R c选自氢原子、C
1-6
烷基、卤素；
n为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐，其中：
A选自-CR a R b或S(O)
n
；
G选自氢、卤素、羟基或氨基；
R1选自C
1-6烷基、C
3-6
环烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷氧基、C
6-10
芳基、3-8元杂芳基或3-6
元杂环基，其中所述C
1-6烷基、C
1-6
烷氧基、C
6-10
芳基、3-8元杂芳基或3-6元杂环基任选进
一步被一个或多个选自C
1-6烷基、C
3-8
环烷基、C
1-6
烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰
胺的取代基取代；
R2选自氢、C
1-6烷基、氨基、C
6-10
芳基、3-8元杂芳基或3-6元杂环基，其中所述C
1-6
烷基、
氨基、C
6-10芳基、3-8元杂芳基或3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺的取代基取代；
R a、R b选自氢或C
1-6烷基，R a、R b不同时为C
1-6
烷基；
R c选自氢、C
1-6
烷基、卤素；
n为0、1或2。
3.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐，其中：
R1选自C
6-10芳基、3-8元杂芳基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷氧基或含至少两个杂原子的3-8
元杂环基，其中所述C
6-10芳基、3-8元杂芳基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷氧基或3-8
元杂环基任选进一步被一个或多个选自C
1-6烷基、C
3-8
环烷基、C
1-6
烷氧基、卤素、羟基、氰基、
硝基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐，其特征在于，其选自下列化合物：
6-({5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}硫烷基)喹啉；
6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉；
6-{[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉；
6-({5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}甲基)喹啉；
6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}喹啉；
6-{[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉；
6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(吗啉-4-基)喹啉；
6-{1-[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉；
6-(5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-3-吗啉-4-基-喹啉；
6-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(吗啉-4-基)喹啉；
6-{(S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙基}-3-吗啉-4-基-喹啉；
6-{(R)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙基}-3-吗啉-4-基-喹啉；
6-(5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉；
7-氟-6-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(吗啉-4-基)喹啉。
5.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐，其特征在于，其可以以旋光纯的对映体、非对映体、非对映体混合物、对映体外消旋体的混合物的形式存在。
6.一种根据权利要求1-5中任一项所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐的制备方法，其包括如下步骤：
a）当A选自-CR a R b时：
式（IV）化合物经缩合得式（V）化合物；
式（V）化合物与式（VI）化合物反应，得式（VII）化合物，
其中X代表易离去基团或与权利要求1中R1的定义相同，优选卤素；Z代表R a或R b；
任选地，当X与权利要求1中R1的定义不相同时，还包括式（VII）化合物进一步经取代反应得式（I）化合物；
任选地，式（II）化合物可以先经取代得式（II-a）化合物然后再继续按照
步骤a）的后续反应进行；
任选地，当R a或R b不为氢时，在式（V）化合物与式（VI）化合物反应之后，还需进一步经取代或加成反应得式（VII）化合物；
时：
b）当A选自NR c或S(O)
n
以式（II）化合物为原料，当X与权利要求1中R1的定义不相同时，先经反应制得式（II-a）化合物之后，再在卤化试剂的作用下，得式（VIII）化合物；
式（VIII）化合物与式（IX）化合物经偶联反应得式（X）化合物；
其中X代表易离去基团或与权利要求1中R1的定义相同，优选卤素；M代表卤素；
任选地，通式（I）化合物经手性异构体分离得通式（I）化合物的光学纯对映体；
R a、R b、R c和n的定义与权利要求1中相同。
7.一种药物组合物，所述药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1-5中任一项所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐，及其可药用载体或赋形剂。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐或者根据权利要求7所述的药物组合物在调节蛋白激酶催化活性中的用途，其中所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐或者
根据权利要求7所述的药物组合物在制备癌症的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述癌症是肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
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