(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011583401.6
(22)申请日 2020.12.28
(71)申请人 河北合佳医药科技集团股份有限公
司
地址 050000 河北省石家庄市经济技术开
发区海南路80号
(72)发明人 刘振强 刘东娜 石畅畅 刘艳君
刘新元
(74)专利代理机构 石家庄轻拓知识产权代理事
务所(普通合伙) 13128
代理人 张培元
(51)Int.Cl.
G01N 30/88(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种伊布替尼原料药制备过
程中丙烯酰氯的定量检测方法，包括以下步骤：
一、内标溶液的配制，二、对照品储备液的配制，
三、对照品溶液的配制，四、供试品溶液的配制，
五、移取对照品溶液、供试品溶液各5.0mL置于顶
空瓶中，进样，记录谱图，六、以内标法计算供
试品中丙烯酰氯的残留量。本发明针对现有技术
的不足，提供一种毒性低、操作简单，专属性强、
准确度与灵敏度高的顶空进样气相谱检测方
法，适用于伊布替尼原料药中丙烯酰氯的定量检
测。权利要求书2页 说明书7页 附图7页CN 112557571 A 2021.03.26
C N 112557571
A
1.一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、内标溶液的配制：称取四氢呋喃1g，置250mL容量瓶中，用甲醇、N,N‑二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀；
步骤二、对照品储备液的配制：称取丙烯酰氯1.5g，置250mL容量瓶中，用甲醇、N,N‑二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀；
步骤三、对照品溶液的配制：取对照品储备液0.5mL，置100mL容量瓶中，加入内标溶液1mL，加入二氯甲烷50mL，用甲醇、N,N‑二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，稀释至刻度，摇匀；
步骤四、供试品溶液的配制：取样品置10mL容量瓶中，加入内标溶液0.1mL，用甲醇、N, N‑二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀；
步骤五、移取对照品溶液5.0mL、供试品溶液5.0mL置于顶空瓶中，进样，记录谱图；
谱条件为：
进样口温度为170‑200℃；分流比为60‑100:1；载气为惰性气体；检测器温度为180‑250℃；柱流量为1.0‑2.0mL/min；
柱温：采用程序升温，初始温度70‑100℃，保持5‑8min，以65‑70℃/min的速率升温至270℃，保持4‑10min；
顶空进样器：加热箱温度为80‑100℃，平衡时间为15‑25min，进样阀温度为100‑130℃，传输线温度为120‑155℃；
步骤六、以内标法计算供试品中丙烯酰氯的残留量，计算公式为
式中，A
‑供试品溶液中丙烯酸酯峰面积；
X
‑对照品溶液中丙烯酸酯峰面积；
A
R
A
‑供试品溶液中内标峰面积；
SX
A
‑对照品溶液中内标峰面积；
SR
C
‑供试品溶液的理论浓度；
X
‑对照品溶液的理论浓度。
C
R
2.根据权利要求1所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：甲醇、N,N‑二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂的体积比为94‑99.45:0.05‑1:0.5‑5。
3.根据权利要求2所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：甲醇、N,N‑二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂的体积比为98.5:0.5:1。
4.根据权利要求1所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤四中样品为伊布替尼原料药制备过程中的反应液、粗品或成品。
5.根据权利要求4所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤四中样品为反应液时，取反应液5mL。
6.根据权利要求4所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤四中样品为粗品时，取粗品0.5g。
7.根据权利要求4所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特
征在于：步骤四中样品为成品时，取成品0.5g。
8.根据权利要求1所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤五中进样口温度为180℃，分流比为70:1；载气为氮气，检测器温度为220℃，柱流量为1.5mL/min。
9.根据权利要求1所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤五中柱温：采用程序升温，初始温度80℃，保持5min，以70℃/min的速率升温到270℃，保持7min。
10.根据权利要求1所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤五中顶空进样器：加热箱温度为80℃，平衡时间为15min，进样阀温度为110℃，传输线温度为135℃。
一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法
技术领域
[0001]本发明属于医药分析技术领域，具体涉及一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法。
背景技术
[0002]伊布替尼，英文名为Ibrutinib，是全球首创的口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK发挥抗癌作用，具有广泛的应用前景。
[0003]伊布替尼原料药合成的最后一步，是其中间体N‑1与丙烯酰氯发生的酰氯化反应。实验发现，丙烯酰氯的过量加入是产生伊布替尼杂质PCI‑7581即(R)‑1‑3‑(4‑氨基‑3‑(‑4苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基]‑1‑基)‑乙酮，与已知杂质PCI‑45228即(R)‑1‑(3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)‑3‑氯丙基‑1‑酮的重要原因，因此控制丙烯酰氯的残留量对于伊布替尼原料药的质量至关重要。
[0004]丙烯酰氯性质活泼，具有腐蚀性，容易对测试仪器造成损害；伊布替尼原料药溶解性差；伊布替尼制备过程中的反应液成分复杂，丙烯酰氯残留量低。因此，伊布替尼制备过程中丙烯酰氯的检测方法开发难度大。
[0005]目前针对丙烯酰氯的检测方法有文献“丙烯酰氯的气相谱分析”(《分析化学》1999年第12期1475)以及发明专利CN109060978A中公开的丙烯酰氯含量检测方法，二者均采用丙烯酰氯中加入苯胺进行衍生化后检测，该方法虽然解决了丙烯酰氯对仪器的腐蚀，但反应生成的氯化氢依旧会对设备造成损害，并且该方法使用的苯胺是高毒性物质对血液和神经毒性非常强烈。
[0006]因此，需要开发一种仪器损害小、毒性低、准确度与灵敏度高的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法。
发明内容
[0007]本发明针对以上不足，提供一种毒性低、操作简单，专属性强、准确度与灵敏度高的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法。
[0008]为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
[0009]一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，包括以下步骤：[0010]步骤一、内标溶液的配制：称取四氢呋喃1g，置250mL容量瓶中，用甲醇、N,N‑二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀；
[0011]步骤二、对照品储备液的配制：称取丙烯酰氯1.5g，置250mL容量瓶中，用甲醇、N, N‑二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀；
[0012]步骤三、对照品溶液的配制：取对照品储备液0.5mL，置100mL容量瓶中，加入内标溶液1mL，加入二氯甲烷50mL，用甲醇、N,N‑二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，稀释至刻度，摇匀；
[0013]步骤四、供试品溶液的配制：取样品置10mL容量瓶中，加入内标溶液0.1mL，用甲
醇、N,N‑二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀；
[0014]步骤五、移取对照品溶液5.0mL、供试品溶液5.0mL置于顶空瓶中，进样，记录谱图；
[0015]谱条件为：
[0016]进样口温度为170‑200℃；分流比为60‑100:1；载气为惰性气体；检测器温度为180‑250℃；柱流量为1.0‑2.0mL/min；
[0017]柱温：采用程序升温，初始温度70‑100℃，保持5‑8min，以65‑70℃/min的速率升温至270℃，保持4‑10min；
[0018]顶空进样器：加热箱温度为80‑100℃，平衡时间为15‑25min，进样阀温度为100‑130℃，传输线温度为120‑155℃；
[0019]步骤六、以内标法计算供试品中丙烯酰氯的残留量，计算公式为
[0020]
[0021]式中，A
‑供试品溶液中丙烯酸酯峰面积；
X
[0022]A
‑对照品溶液中丙烯酸酯峰面积；
R
[0023]A
‑供试品溶液中内标峰面积；
SX
[0024]A
‑对照品溶液中内标峰面积；
SR
[0025]C
‑供试品溶液的理论浓度；
X
[0026]C
‑对照品溶液的理论浓度。
R
[0027]进一步地：甲醇、N,N‑二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂的体积比为94‑99.45:0.05‑1:0.5‑5。
[0028]进一步地，甲醇、N,N‑二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂的体积比为98.5:0.5:1。[0029]进一步地，步骤四中样品为伊布替尼原料药制备过程中的反应液、粗品或成品。[0030]进一步地，步骤四中样品为反应液时，取反应液5mL。
[0031]进一步地，步骤四中样品为粗品时，取粗品0.5g。
[0032]进一步地，步骤四中样品为成品时，取成品0.5g。
[0033]进一步地，步骤五中进样口温度为180℃，分流比为70:1；载气为氮气，检测器温度为220℃，柱流量为1.5mL/min。
[0034]进一步地，步骤五中柱温：采用程序升温，初始温度80℃，保持5min，以70℃/min的速率升温到270℃，保持7min。
[0035]进一步地，步骤五中顶空进样器：加热箱温度为80℃，平衡时间为15min，进样阀温度为110℃，传输线温度为135℃。
[0036]本发明的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其专属性：空白对照无干扰，主成分、内标物质以及溶剂峰能完全分离，分离度≥1.5。回收率：在80％‑120％范围内，各浓度下的平均回收率在98.9‑100.5％之间，9个回收率数据的RSD≤2.0％。重复性：平均6份样品的RSD≤2.0％。定量限：1.5ppm；检测限：0.3ppm。
[0037]本发明由于采用了上述的发明，其与现有技术相比，所取得的技术进步在于：[0038]1、本发明提供了一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，可以充分满足伊布替尼原料药制备过程中的丙烯酰氯测定要求，能更好的控制产品质量，保证
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