(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010027416.8
(22)申请日 2020.01.10
(71)申请人 万邦德制药集团有限公司
地址 317500 浙江省台州市温岭市城东街
道百丈北路28号
申请人 浙江大学
(72)发明人 瞿海斌 曹旅峰 李文颖 王小平
王青青 杨韬炜
(74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所
(普通合伙) 11130
代理人 王为 孟旭
(51)Int.Cl.
G01N 11/16(2006.01)
A61K 36/16(2006.01)
A61K 9/20(2006.01)
A61K 47/10(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 25/00(2006.01)A61K 127/00(2006.01)
(54)发明名称一种银杏叶滴丸的制备方法(57)摘要本发明涉及一种银杏叶滴丸的制备方法，所述方法，
步骤如下：银杏叶提取物与聚乙二醇4000加热熔化，混合均匀制成混合料液，对混合料液进行粘度检测，粘度合格后，进一步根据滴丸的制备工艺进行银杏叶滴丸的制备；其中，所述混合料液粘度检测方法，步骤如下：1)在混合料液中安装在线粘度计；2)利用在线粘度计测定混合料液的粘度值。3)粘度值根据移动窗标准差法计算，20～40min移动窗内粘度值标准差小于35时，认为混合料液达到标准；该方法操作简单，经济实用，绿环保，为药物生产过程中辅料混料过程终点判断提供了一个新的方法，具有较好的经济效益、 社会效益和环境效益。权利要求书1页 说明书4页 附图6页CN 111208041 A 2020.05.29
C N 111208041
A
1.一种银杏叶滴丸的制备方法，所述方法，步骤如下：银杏叶提取物与聚乙二醇4000加热熔化，混合均匀制成混合料液，对混合料液进行粘度检测，粘度合格后，进一步根据滴丸的制备工艺进行银杏叶滴丸的制备；其特征在于，其中，所述混合料液粘度检测方法，步骤如下：
1)在混合料液中安装在线粘度计；
2)利用在线粘度计测定混合料液的粘度值。
3)粘度值根据移动窗标准差法计算，20～40min移动窗内粘度值标准差小于35时，认为混合料液达到标准。
2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的在线粘度计为振动式在线粘度计。
3.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述振动式在线粘度计固定在熔化锅上，且粘度计的探头伸入熔化锅内，完全浸没在混合料液中。
4.按权利要求3所述的的制备方法，其特征在于，所述的在线粘度计的探头不得与搅拌器等固体接触，不与储料罐的内壁接触。
5.按权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述的加热熔化温度为80～120℃。
6.按权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，采用移动窗标准差法，即以一定时间区间范围内连续记录的粘度值作为一个窗口，计算该窗口内粘度值的标准差。 7.按权利要求6所述的的制备方法，其特征在于，当前窗口标准差计算完毕后，移动窗沿时间轴向前移动一个采样间隔，剔除最早进入窗口的粘度数值，并选入新的一个粘度值，计算标准差，直到标准差降到规定阈值范围内并趋于稳定为止。
标准差计算公式为：
式中，x i 表示第i个时间点混合料液的粘度值，表示选定时间窗内粘度的平均值，n表示移动窗内时间点的总个数。
8.按权利要求7所述的银的制备方法，其特征在于，移动窗时间区间为20～40min。
9.按权利要求8所述的的制备方法，其特征在于，移动窗时间区间20～40min内，粘度值标准差小于35。
权 利 要 求 书1/1页CN 111208041 A
一种银杏叶滴丸的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种药物制剂的制备方法，特别涉及银杏叶滴丸的制备方法，具体是研究出一种银杏叶提取物与聚乙二醇4000混合后为保证质量而对其粘度进行控制并测定的方法。
背景技术
[0002]银杏叶滴丸为已经上市的药物，具有活血化瘀通络的作用，常用于瘀血阻络引起的胸痹心痛、中风、半身不遂、舌强语謇，冠心病、稳定型心绞痛、脑梗死等。2015年版《中华人民共和国药典》列出了其处方成分为银杏叶提取物，辅料为聚乙二醇4000，两者配比为已知技术。
[0003]但生产过程中，为保证产品质量，需要将两者混合后将粘度控制在一定的范围，现有银杏叶滴丸的生产工艺中重要的一个步骤是将银杏叶提取物与聚乙二醇4000，加热熔
化，混合均匀制成混合料液。聚乙二醇4000凝点为其熔融体具有一定的粘度，不同温度以及熔融状态下其粘度值具有一定的差异，导致质量控制缺乏标准，易造成产品质量缺陷。
[0004]目前尚无文献报道对聚乙二醇4000与银杏叶提取物物料混合后其粘度值进行测定及控制的方法，本发明根据聚乙二醇4000与银杏叶提取物混料过程中粘度变化趋势，研究出一种银杏叶提取物与聚乙二醇4000混合后为保证质量而对其粘度进行控制并测定的方法。
[0005]液体物料的粘度检测仪器主要分为三种类型，分别为毛细管粘度计、旋转式粘度计和振动式粘度计。毛细管式粘度计是一种常见的粘度计，利用样品粘度与流动时间成正比的特点，计算样品时间，进
一步反映出样品的粘度，该方法操作简便，多用于实验室小规模样品测定，难以应用于在线粘度测定；旋转式粘度计则利用扭簧所施加的扭矩与被测样品的粘度成正比的特点，实现对被测样品粘度的测定，该方法对被测样品状态要求较高，当样品处于流动或搅拌过程中，对测定结果影响较大，因此，在搅拌混料过程中，旋转粘度计难以实现对料液粘度的在线测定。
[0006]本发明采用的粘度计为振动式粘度计，其利用探头表面产生固定微振幅的共振剪切波，随着测量时粘度的增大所需要的电流也会随之增大的特点，最终将电流信号转化为真实粘度值，通过粘度值的变化趋势对物料混料终点进行判断。该方法具有操作简单，经济实用的优点。移动窗标准差法现阶段多用于过程分析技术领域，该方法首先设定移动窗口内的连续光谱数量值，然后计算不同光谱间差异值，最后对差异值进行比较分析，进而真实可靠的判断样品状态的变化，该方法简单易行，多用于物料状态判断。本发明借鉴移动窗标准差法计算原理，通过对不同时间点的粘度值进行比较，设定合适的阈值，当粘度差异值低于设定阈值时，则认为混料均匀。
发明内容
[0007]本发明的目的在于提供一种银杏叶滴丸的制备方法，所述方法，步骤如下：[0008]银杏叶提取物与聚乙二醇4000加热熔化，混合均匀制成混合料液，对混合料液进行粘度检测，粘度合格后，进一步根据滴丸的制备工艺进行银杏叶滴丸的制备。
[0009]其中，所述混合料液粘度检测方法，步骤如下：
[0010]1)在混合料液中安装在线粘度计；
[0011]2)利用在线粘度计测定混合料液的粘度值。
[0012]3)粘度值根据移动窗标准差法计算，粘度值标准差小于35时，认为混合料液达到标准。
[0013]其中，所述在线粘度计为振动式在线粘度计，在操作过程中，需要将其在洁净干燥的空气中对振动式在线粘度计进行调零。
[0014]其中，振动式在线粘度计安装在混合料液外界干扰性振动较小的地方。
[0015]所述加热熔化温度为80～120℃。
[0016]所述粘度值，其检测方法包括采用移动窗标准差法计算一定时间区间内粘度值的标准差，根据移动窗内标准差变化进行检测；所述移动窗时间区间为20～40min，其中，移动窗时间区间内标准差值的大小计算公式为：
[0017]
[0018]式中，x i表示第i个时间点混合料液的粘度值，表示选定时间窗内粘度的平均值，n表示移动窗内时间点的总个数。
[0019]所述移动窗时间区间内标准差的阈值范围为35。
[0020]其中，检测标准用差阈值范围表示，20～40min移动窗内，粘度值标准差小于35时，认为混料过程达到标准。
[0021]本发明进一步提供一种制成混合料液的装置，该装置如图2所示，其中线粘度计安装在熔化锅上，且粘度计的探头伸入熔化锅内，完全浸没在混合料液中；在线粘度计的探头不得与搅拌桨等固体接触，不与熔化锅的内壁有接触。
[0022]本发明的益处在于：
[0023] 1.本发明使用的在线粘度计，利用扭矩微振荡原理粘度测定法，通过测定物料混料过程中粘度的变化趋势，达到对物料混料终点进行判断的目的。
[0024] 2.本发明采用的方法操作简便，经济实用，可以很好的监测物料混料终点。
附图说明
[0025]图1为移动窗时间区间标准差法判断混料终点操作步骤示意图
[0026]图2为在线粘度计安装示意图
[0027]图3为物料混料过程粘度-时间变化示意图
[0028]图4为物料混料过程移动窗为25min时间区间内粘度标准差-时间变化示意图[0029]图5为物料混料过程移动窗为30min时间区间内粘度标准差-时间变化示意图[0030]图6物料混料过程粘度-时间变化示意图
[0031]图7为物料混料过程移动窗为25min时间区间内粘度标准差-时间变化示意图[0032]图8为物料混料过程移动窗为30min时间区间内粘度标准差-时间变化示意图[0033]图9物料混料过程粘度-时间变化示意图
[0034]图10为物料混料过程移动窗为25min时间区间内粘度标准差-时间变化示意图[0035]图11为物料混料过程移动窗为30min时间区间内粘度标准差-时间变化示意图
具体实施方式
[0036]以下实施例是对本发明的进一步说明，但本发明不仅限于此。
[0037]本发明所述在线粘度计为振动式在线粘度计，检测原理是探头表面产生固定微振幅的共振剪切波，随着测量时粘度的增大所需要的电流也会随之增大，进而最终将电流信号转化为真实粘度值。
[0038]本发明所述实施例中，在线粘度计均固定在熔化锅上，粘度计探头伸入熔化锅中，浸没在混合料液中。
[0039]本发明所述实例中，物料中聚乙二醇为聚乙二醇4000。
[0040]本发明所述实施例中，在线粘度计需在干燥洁净的空气中进行调零。熔化锅加热温度为80～120℃。
[0041]实施例1
[0042](1)振动式在线粘度计安装及调零
[0043]取振动式在线粘度计，将其固定在熔化锅上，粘度计探头伸入熔化锅内，浸没在混合料液中，安装示意图如图2所示。在洁净干燥的空气中，对振动式在线粘度计进行调零。[0044](2)物料混料过程粘度测定以及混料终点判断方法
[0045]将适量的聚乙二醇4000加入熔化锅中，加热至80℃，熔化完全后加入适量的银杏叶提取物，搅拌混匀，读取物料混料过程中粘度值，粘度-时间曲线图如图3所示。分别以25min和30min为移动窗时间区间绘制粘度值标准差-时间曲线图，如图4、5所示。待移动窗内粘度标准差小于35时，则认为混料过程到达终点，终止混料。
[0046]实施例2
[0047](1)振动式在线粘度计安装及调零
[0048]同实施例1中步骤(1)。
[0049](2)物料混料过程粘度测定以及混料终点判断方法
[0050]将适量的聚乙二醇4000加入熔化锅中，加热至100℃，熔化完全后加入适量的银杏叶提取物，搅拌混匀，读取物料混料过程中粘度值，粘度-时间曲线图如图6所示。分别以25min和30min为移动窗时间区间绘制粘度值标准差-时间曲线图，如图7、8所示。待移动窗内粘度标准差小于35时，则认为混料过程到达终点，终止混料。
[0051]实施例3
[0052](1)振动式在线粘度计安装及调零
[0053]同实施例1中步骤(1)。
[0054](2)物料混料过程粘度测定以及混料终点判断方法
[0055]将适量的聚乙二醇4000加入熔化锅中，加热至120℃，熔化完全后加入适量的银杏叶提取物，搅拌混匀，读取物料混料过程中粘度值，粘度-时间曲线图如图9所示。分别以
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