[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[11]公开号CN 1558911A [43]公开日2004年12月29日
[21]申请号02821855.8[22]申请日2002.09.06
[21]申请号02821855.8
[30]优先权
[32]2001.09.07 [33]AU [31]PR7587
[86]国际申请PCT/AU2002/001228 2002.09.06
[87]国际公布WO2003/022860 EN 2003.03.20
[85]进入国家阶段日期2004.04.30[71]申请人阿尔开密亚有限公司
地址澳大利亚昆士兰
[72]发明人约阿希姆·塞弗特 拉蒂卡·辛格 特蕾
西·伊丽莎白·拉姆斯代尔 迈克尔·
利奥·韦斯特 尼古拉斯·巴里·德里
南
[74]专利代理机构永新专利商标代理有限公司代理人过晓东[51]Int.CI 7C07H 3/02C07H 3/04C07H 3/06
A61K 31/702
A61P 7/02
权利要求书 76 页 说明书 97 页 附图 1 页
[54]发明名称
合成肝素五糖
[57]摘要
本发明涉及用于制备合成的类肝素化合物的合
成单糖、二糖、三糖、四糖和五糖。
02821855.8权 利 要 求 书第1/76页 1、用于制备合成类肝素五糖的构建块，所述构建块为通式I的结构：
通式I(构建块E-D-C-B-A)
其中单糖单元的构型以及内部键连的立体化学为D-葡萄糖-α-1，4-D-葡糖醛酸-β-1，4-D-葡萄糖-α-1，4-L-艾杜糖醛酸-β-1，4-D-葡萄糖，而各取代基如下定义： X1选自于以下组中：羟基、烯基氧基、烷氧基、芳氧基、苄基氧基、取代的苄基氧基；硫代烷基、硫代芳基、卤素、亚氨酰基、磷酸酯以及相关的磷酸酯型离去基团、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基或者其他此等取代的甲硅烷基氧基保护基；脂氨基酸或者其他适合于结合传递系统或固体载体的此等基团；而且立体化学可以是α或β； R H选自于以下组中：苄基或取代苄基保护基、烯丙基、烯丙基氧基羰基； R H1选自于以下组中：苄基或取代苄基保护基、烯丙基、烯丙基氧基羰基； 或R H1和R A可组合在一起形成环氨基甲酸酯；
R H2选自于以下组中：苄基或取代苄基保护基、烯丙基、烯丙基氧基羰基； 或R H2和R B1组合在一起形成环氨基甲酸酯；
R A选自于以下组中：叠氮官能基、胺；N H-D d e、N H-D T P M、N H-F m o c、NH-Boc、NH-Cbz、NH-Troc、N-苯二甲酰亚氨基、NH-Ac、NH-烯
丙基氧基羰基；或者R H1和R A可组合在一起形成环氨基甲酸酯；
R S1选自于以下组中：4-甲氧基苯基；取代苄基；烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，以及取代的烷
基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基保护基；碳酸酯保护基；叔丁基二苯基甲硅烷基氧基或者其他此等取代的甲硅烷基氧基保护基；烯丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苄基氧基甲基；
R S2选自于以下组中：4-甲氧基苯基；取代苄基；烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，以及取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基保护基；碳酸酯保护基；叔丁基二苯基甲硅烷基氧基或者其他此等取代的甲硅烷基氧基保护基；烯丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苄基氧基甲基；
R S3选自于以下组中：4-甲氧基苯基；取代苄基；烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，以及取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基保护基；碳酸酯保护基；叔丁基二苯基甲硅烷基氧基或者其他此等取代的甲硅烷基氧基保护基；烯丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苄基氧基甲基；
R S4选自于以下组中：4-甲氧基苯基；取代苄基；烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，以及取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基保护基；碳酸酯保护基；叔丁基二苯基甲硅烷基氧基或者其他此等取代的甲硅烷基氧基保护基；烯丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苄基氧基甲基，或
R S4和R B可组合在一起形成环氨基甲酸酯；
R S5选自于以下组中：4-甲氧基苯基；取代苄基；烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，以及取代的烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基保护基；碳酸酯保护基；叔丁基二苯基甲硅烷基氧基或者其他此等取代的甲硅烷基氧基保护基；烯丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苄氧基甲基；或者
R S5和R H组合在一起形成环缩醛或缩酮基团；
R E1选自于以下组中：甲基、C2-C5烷基；取代的烷基、C3-C5烯基；或者苄基和取代苄基；
R E2选自于以下组中：甲基、C2-C5烷基；取代的烷基、C3-C5烯基；或者苄基和取代苄基；
R B选自于以下组中：叠氮官能基、胺；N H-D d e或N H-D T P M基团，或者R S4和R B可组合在一起形成环氨基甲酸酯；
R B1选自于以下组中：叠氮官能基、胺；N H-D d e或N H-D T P M基团，或者R H2和R B1可以组合在一起形成环氨基甲酸酯；
R P1选自于以下组中：4-甲氧基苯基；苄基，取代苄基；烷基酰基、芳基酰基和烷基芳基酰基，或取代烷基酰基、芳基酰基和烷基芳基酰基保护基；碳酸酯保护基；
R P2选自于以下组中：4-甲氧基苯基；苄基，取代苄基；烷基酰基、芳基酰基和烷基芳基酰基，或取代烷基酰基、芳基酰基和烷基芳基酰基保护基；碳酸酯保护基、甲硅烷基保护基、氨基甲酸酯保护基、C3-C5烯基。
2、如权利要求1所述的五糖构建块，其中单糖单元的构型以及内部键连的立体化学为D-葡萄糖-α-1，4-D-葡糖醛酸-β-1，4-D-葡萄糖-α-1，4-L-艾杜糖醛酸-β-1，4-D-葡萄糖，而且
X1选自于以下组中：羟基、烷氧基、芳氧基、苄基氧基、取代的苄基氧基；硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚氨代乙酰基、磷酸酯和相关磷酸酯类型的离去基团；叔丁基二苯基甲硅烷基氧基或者其他此等取代的甲硅烷基氧基保护基；适于结合传递系统或固体载体的脂氨基酸；而且立体化学可以是α或β；
R H、R H1、和R H2独立地选自于苄基或取代苄基保护基，或者R H1和R A
或R H2和R B1组合在一起形成环氨基甲酸酯；
R A选自于以下组中：叠氮官能基、胺；N H-D d e、N H-D T P M、N H-F m o c、N H-B o c、N H-C b z、N H-T r o c、N-苯二甲酰亚氨基；或者其他此等合适的经保护的氨基官能团，或R H1和R A可一起组合形成环氨基甲酸酯；
R S1、R S2、R S3、R S4和R S5独立地选自于：4-甲氧基苯基；4-甲氧基苄基；取代苄基；烷基酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基，以及取代的烷基酰基、苯甲酰基、芳基酰基或烷基芳基酰基保护基；碳酸酯保护基； 或者R S4和R B可组合在一起形成环氨基甲酸酯；
R E1和R E2独立地选自于甲基、C2-C5烷基；取代的烷基；或者苄基和取代苄基；
R B和R B1独立地选自于叠氮官能基、胺；N H-D d e或N H-D T P M基团； 另外R S4和R B或R H2和R B1独立地组合在一起形成环氨基甲酸酯； R P1和R P2独立地选自于苄基，取代苄基；烷基酰基、
芳基酰基和烷基芳基酰基，或取代烷基酰基、芳基酰基，和烷基芳基酰基保护基；和碳酸酯保护基。
3、如权利要求1所述的五糖构建块，其中：
X1选自于以下组中：羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙基氧基、n-戊烯氧基、C1-5烷氧基、C3-7烯基氧基、苄基氧基、取代的苄基氧基；硫代甲基、硫代乙基、硫代对甲苯基、硫代苯基、氯、溴、氟、三氯亚氨代乙酰基、磷酸酯以及相关的磷酸酯型离去基团、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基、2-三甲基甲硅烷基氧基乙氧基(S E M)、或者其他此等取代的甲硅烷基氧基保护基；脂氨基酸或者其他适合于结合传递系统或固体载体的此等基团；而且立体化学可以是α或β；
R H选自于以下组中：苄基或取代苄基保护基；
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