(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611195356.0
(22)申请日 2016.12.22
(66)本国优先权数据
201510982029.9 2015.12.23 CN
(71)申请人 四川科伦药物研究院有限公司
地址 611138 四川省成都市温江区海峡两
岸科技产业园新华大道二段666号
(72)发明人 张德奎 孔繁贵 张志刚 战峰
陈香梅 邓娟 王文雯 酉明巧
郁东梅 赵栋 王利春 王晶翼
(74)专利代理机构 成都九鼎天元知识产权代理
有限公司 51214
代理人 房云
(51)Int.Cl.
A61K 36/48(2006.01)
A61K 9/08(2006.01)A61P 3/02(2006.01)A61K 31/21(2006.01)A61K 31/685(2006.01)A61K 31/047(2006.01)A61K 31/201(2006.01)A61K 31/198(2006.01)A61K 31/195(2006.01)A61K 31/4172(2006.01)A61K 31/401(2006.01)A61K 31/7004(2006.01)A61K 33/42(2006.01)A61K 31/405(2006.01) (54)发明名称
一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用
(57)摘要
本发明公开了一种中长链脂肪乳、氨基酸和
葡萄糖注射用组合物的制备方法，所述方法包括
备和葡萄糖注射液的制备。本发明经过对中长链
脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方
入时间点和均质参数的研究，提高了脂肪乳的粒
径均一性和稳定性，通过对氨基酸中投料参数的
研究，降低了氨基酸注射液的不稳定性，通过对
葡萄糖注射液的pH值等参数研究，降低葡萄糖注
射液的杂质，提高葡萄糖注射液稳定性。采用本
发明提供的制备方法，得到的注射用组合物稳定
性好，便于存储，方便临床使用，降低污染几率，
安全性提高。权利要求书4页 说明书28页CN 106902144 A 2017.06.30
C N 106902144
A
1.一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备中长链脂肪乳注射液：
将油相和水相混合搅拌得到的初乳液进行两步均质得到中长链脂肪乳注射液，第一步高压均质而第二步为低压均质，在第一步高压均质后加入油酸钠，加入pH调节剂调节pH值为7-9.5，加注射用水至基本全量，再进行第二步均质；
其中，第一步高压均质条件如下：均质压力为一级压力400-800bar、二级压力为0-200bar，均质次数在1-3次；
第二步低压均质条件如下：均质压力为一级压力10bar-200bar、二级压力0bar-200bar，均质次数在1-2次；
制备氨基酸注射液：
在大于70℃条件下将除氨酸以外的原料加入水中溶解，再在60℃以内加入氨酸溶解，加入pH调节剂调节pH值为5-7，加注射用水至基本全量，得到氨基酸注射液；
制备葡萄糖注射液：
取原料溶解于注射用水中，并调节pH值为5以内。
2.根据权利要求1所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，所述制备中长链脂肪乳注射液过程中油相制备过程包括：取中链甘油三酯和大豆油加热至50～80℃，加入卵磷脂搅拌，得油相；
优选的，中长链脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油60g/L-120g/L、中链甘油三酯60g/ L-120g/L、卵磷脂8g/L-15g/L、甘油20g/L-30g/L、油酸钠0.1g/L-0.5g/L和pH调节剂；
优选的，每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：异亮氨酸3g-10g、亮氨酸5g-12g、盐酸赖氨酸3g-12g、甲硫氨酸2g-8g、苯丙氨酸6g-15g、苏氨酸2g-8g、氨酸1g-3g、缬氨酸3g-12g、精氨酸3g-12g、以一水合物计盐酸组氨酸2g-8g、丙氨酸6g-18g、门冬氨酸2g-8g、谷氨酸6g-15g、甘氨酸2g-8g、脯氨酸5g-15g、丝氨酸5g-12g；还可选地包括氯化钠0.5g-3g、以三水合物计醋酸钠0.3g-1.5g、醋酸钾3g-12g、以四水合物计醋酸镁1g-5g、以二水合物计氯化钙0.5g-3g、pH调节剂；
优选的，所述每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：以无水物计500g-500g葡萄糖、以一水合物计0g-10g磷酸二氢钠，还可选地包括醋酸锌0mg-50mg、pH调节剂。
3.根据权利要求1或2所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
制备中长链脂肪乳注射液：
中长链脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油60g/L-120g/L、中链甘油三酯60g/L-120g/ L、卵磷脂8g/L-15g/L、甘油20g/L-30g/L、油酸钠0.1g/L-0.5g/L和pH调节剂，所述的pH调节剂优选为氢氧化钠0-50mg/L；
取注射用水，加入甘油溶解，得水相；
取中链甘油三酯和大豆油加热至50～80℃，加入卵磷脂搅拌，得油相；
将油相和水相混合搅拌，制得初乳液；
取初乳液，加注射用水，搅拌均匀后进行两步均质，第一步高压均质条件如下：均质压力为一级压力400-800bar、二级压力为0-200bar，均质次数在1-3次；再第二步低压均质，均
质压力为：一级压力10bar-200bar、二级压力0bar-200bar，均质次数在1-2次，得到均匀乳液；均质过程中，均质温度为40℃以上，优选为40℃～80℃，在第一步均质后加入油酸钠，加入pH调节剂调节pH值为7-9.5，加注射用水至全量，再进行第二步均质；
其中，制备过程中控制中长链脂肪乳注射液的溶氧量在3mg/L以下；
制备氨基酸注射液：
每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：异亮氨酸3g-10g、亮氨酸5g-12g、盐酸赖氨酸3g-12g、甲硫氨酸2g-8g、苯丙氨酸6g-15g、苏氨酸2g-8g、氨酸1g-3g、缬氨酸3g-12g、精氨酸3g-12g、以一水合物计盐酸组氨酸2g-8g、丙氨酸6g-18g、门冬氨酸2g-8g、谷氨酸6g-15g、甘氨酸2g-8g、脯氨酸5g-15g、丝氨酸5g-12g；还可选地包括氯化钠0.5g-3g、以三水合物计醋酸钠0.3g-1.5g、醋酸钾3g-12g、以四水合物计醋酸镁1g-5g、以二水合物计氯化钙0.5g-3g、pH调节剂；其中pH调节剂优选为氢氧化钠和/或酸，其中所述氢氧化钠的加入量优选为1g/1000ml-3g/1000ml氨基酸注射液；
取注射用水，大于70℃条件下保温，优选为80℃以上保温，进一步优选在80℃-90℃保温，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、盐酸组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸，还可选地加入氯化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁、氯化钙，待溶解完全后，降温至60℃以内，优选为40-50℃，加入氨酸，搅拌溶解，加入pH调节剂调节pH值为5-7，优选为5.5-7，进一步优选为5.8-6.2，加注射用水至全量；所述制备过程控制溶解氧量在3mg/L以内；
制备葡萄糖注射液：
所述每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：以无水物计500g-500g葡萄糖、以一水合物计0g-10g磷酸二氢钠，还可选地包括醋酸锌0mg-50mg、pH调节剂；
取葡萄糖和磷酸二氢钠溶解于注射用水中，搅拌溶解，可选地加入醋酸锌，并加入pH调节剂调节pH值为5以内，优选为4-4.5。
4.根据权利要求3所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，包括如下步骤：
制备中长链脂肪乳注射液：
中长链脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油80-120g/L、中链甘油三酯80-120g/L、卵磷脂9.6-14.4g/L、甘油20-30g/L、油酸钠0.1-0.3g/L0.1-0.3g/L0.1-0.3g/L和pH调节剂，所述的pH调节剂优选为氢氧化钠；
取注射用水，加入甘油溶解，优选加热至50℃以上，进一步优选为50～80℃，得水相；
取中链甘油三酯和大豆油加热至50～80℃，加入卵磷脂搅拌，得油相；
将油相和水相混合搅拌，制得初乳液；
取初乳液，加注射用水至配制总量的90％～95％，搅拌均匀后进行两步均质，第一步高压均质条件如下：
均质压力为一级压力400-800bar、二级压力为0-200bar，均质次数2次；再第二步低压均质，均质压力为：一级压力10bar-200bar、二级压力0bar-200bar，均质次数在1-2次，得到均匀乳液；均质过程中，均质温度为40℃以上，优选为40℃～80℃，在第一步均质后加入油酸钠，加入pH调节剂调节pH值为7-9.5，加注射用水至全量，再进行第二步均质；
其中，制备过程中控制中长链脂肪乳注射液的溶氧量在3mg/L以下；
制备氨基酸注射液：
每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：异亮氨酸4.68g-8.21g、亮氨酸6.26g-10.96g、盐酸赖氨酸5.68g-9.96g、甲硫氨酸3.92g-6.84g、苯丙氨酸7.02g-12.3g、苏氨酸3.64g-6.36g、氨酸1.14g-2g、缬氨酸5.2g-9.02g、精氨酸5.4g-9.46g、一水盐酸组氨酸3.38g-5.92g、丙氨酸9.7g-16.98g、门冬氨酸3g-5.26g、谷氨酸7g-12.28g、甘氨酸3.3g-5.78g、脯氨酸6.8g-11.9g、丝氨酸6g-10.5g；还可选地包括氯化钠0.946g-2.162g、以三水合物计醋酸钠0.554g-1.088g、醋酸钾5.886g-9.222g、以四水合物计醋酸镁1.288g-2.274g、以二水合物计氯化钙0.882g-1.558g、pH调节剂；其中pH调节剂优选为氢氧化钠和/或酸，其中所述氢氧化钠的加入量优选为1.600g/1000ml-2.928g/1000ml；
取注射用水，大于70℃条件下保温充氮，优选为80℃以上保温充氮，进一步优选在80℃-90℃保温充氮，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、
苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、盐酸组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸，还可选地加入氯化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁、氯化钙，待溶解完全后，降温至60℃以内，优选为40-50℃，加入氨酸，搅拌溶解，加注射用水至全量，加入pH调节剂调节pH值为5-7，优选为5.5-7，进一步优选为5.8-6.2；所述制备过程控制溶解氧量在3mg/L以内；
制备葡萄糖注射液：
每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：以无水物计160-360g葡萄糖、以一水合物计2.07-5.52g磷酸二氢钠，还可选地包括醋酸锌13.16mg-17.56mg、pH调节剂0-0.5g；
取葡萄糖和磷酸二氢钠溶解于注射用水中，搅拌溶解，可选地加入醋酸锌，并加入pH调节剂调节pH值为5以内，优选为4-4.5。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备中长链脂肪乳注射液过程中，将上述中长链脂肪乳注射液灌装后控制残氧量为重量体积百分比3％以内，进一步优选控制在重量体积百分比2％以内。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，制备中长链脂肪乳过程中，取注射用水，加入甘油溶解，加热至50℃以上，优选为50～80℃，得水相。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备氨基酸注射液的过程中，所述加入pH调节剂调节pH值的具体步骤为，加入氢氧化钠，再可选地加入酸调节pH值。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备葡萄糖注射液过程中，所述醋酸锌的加入是采用加入0.2％以内的重量百分浓度的醋酸锌溶液加入，醋酸锌溶液进一步优选为0.1％-0.2％重量百分浓度的醋酸锌溶液。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备葡萄糖注射液过程中，所述葡萄糖注射液溶解氧的量在3mg/L以内。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备葡萄糖注射液过程中，所述pH调节剂为柠檬酸、冰醋酸、稀盐酸中的一种或多种，优选柠檬酸，进一步优选为0-0.5g/L的柠檬酸。
11.根据权利要求1-10中任一权利要求所述制备方法制备的中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物。
12.根据权利要求11所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物，其特征在于，所述中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液、葡萄糖注射液分别独立包装在三室袋的腔室中。
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