(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811275659.2
(22)申请日 2018.10.30
(71)申请人 陕西医药控股医药研究院有限公司
地址 710075 陕西省西安市高新区科技二
路69号
(72)发明人 王四旺 何俊婷 曹爱兰 肖志强
许璐 张芳侠
(74)专利代理机构 北京中济纬天专利代理有限
公司 11429
代理人 于跃
(51)Int.Cl.
A61K 47/69(2017.01)
A61K 47/40(2006.01)
A61K 31/05(2006.01)
A61P 9/10(2006.01)
(54)发明名称
法与应用
(57)摘要
本发明涉及一种香芹酚增溶固体化组合物
及其制备方法与应用，所述香芹酚增溶固体化组
合物的制备方法包括如下步骤：(1)将改性β-环
芹酚与无水乙醇按照体积比1:1，配成溶液B；(3)
将溶液B滴加到溶液A中，保持50℃搅拌6小时后，
冷却至室温后置于4℃冰箱10小时后，过滤，沉淀
依次用水、无水乙醇洗涤后，真空干燥即得所述
香芹酚增溶固体化组合物。权利要求书1页 说明书4页 附图3页CN 109200293 A 2019.01.15
C N 109200293
A
1.一种香芹酚增溶固体化组合物，其特征在于所述香芹酚增溶固体化组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)将改性β-环糊精溶于50℃的水中，得到澄清溶液A； (2)将香芹酚与无水乙醇按照体积比1:1，配成溶液B；
(3)将溶液B滴加到溶液A中，保持50℃搅拌6小时后，冷却至室温后置于4℃冰箱10小时后，过滤，沉淀依次用水、无水乙醇洗涤后，真空干燥即得所述香芹酚增溶固体化组合物。
2.权利要求1所述的香芹酚增溶固体化组合物，其特征在于步骤(1)中改性β-环糊精与水的质量比为1:3。
3.权利要求1-2任一项所述的香芹酚增溶固体化组合物，其特征在于步骤(3)中每毫升溶液B滴入含5g改性β-环糊精的溶液A中，所述水、无水乙醇洗涤优选使用4℃水、4℃无水乙醇洗涤。
4.权利要求1-3任一项所述的香芹酚增溶固体化组合物，其特征在于步骤(1)中所述改性β-环糊精选自β-环糊精聚合物或壳聚糖接枝β-环糊精；
所述β-环糊精聚合物的制备方法包括如下步骤：将β-环糊精溶于质量分数20％的氢氧化钠溶液中，室温下加入环氧氯丙烷，反应4小时后，加入适量的丙酮终止反应，并用1mol/L 盐酸调pH至7.0，放入截留分子量8000-12000的透析袋中，透析2天后，冷冻干燥即得β-环糊精聚合物；β-环糊精与氢氧化钠溶液的质量比为1:2，β-环糊精与环氧氯丙烷的质量比为1:1；
所述壳聚糖接枝β-环糊精的制备方法包括如下步骤：将壳聚糖溶于质量分数1％的盐酸溶液中，搅拌下，加入环氧氯丙烷，升温至85℃，反应5小时后，冷却至室温，过滤，将滤饼溶于水中，加入碳酸钾和β-环糊精，加热至回流温度反应3小时后，冷却至室温，加入适量的丙酮终止反应，并用1mol/L盐酸调pH7.0，放入截留分子量8000-12000的透析袋中，透析2天后，冷冻干燥即得壳聚糖接枝β-环糊精；壳聚糖与盐酸溶液的质量比为1:50；壳聚糖、环氧氯丙烷、水、碳酸钾、β-环糊精的质量比为1:2:50:2:1。
5.权利要求1-4任一项所述的香芹酚增溶固体化组合物的制备方法。
6.权利要求1-4任一项所述的香芹酚增溶固体化组合物在制备用于预防和/或由葡萄糖激酶介导的疾病的药物中的应用。
7.权利要求1-4任一项所述的香芹酚增溶固体化组合物在制备葡萄糖激酶活化剂中的应用。
8.权利要求6-7任一项所述的应用，其特征在于所述香芹酚增溶固体化组合物的剂型选自注射剂、胶囊剂、片剂、口服液等。
9.权利要求1-4任一项所述的香芹酚增溶固体化组合物在增加香芹酚溶解度方面的应用。
10.权利要求4所述的改性β-环糊精在制备香芹酚增溶固体化组合物中的应用，其特征在于所述选自β-环糊精聚合物或壳聚糖接枝β-环糊精。
权 利 要 求 书1/1页CN 109200293 A
一种香芹酚增溶固体化组合物及其制备方法与应用
技术领域
[0001]本发明属于药学领域，具体涉及一种香芹酚增溶固体化组合物及其制备方法与应用。
背景技术
[0002]香芹酚(Carvacrol)又名香荆芥酚、异麝香草酚，是一种具有麝香草酚味的无至淡黄液体，常存在于植物牛至的挥发油、百里香挥发油、石香薷全草及樟木中。目前已报道，香芹酚具有抗氧化、抗菌、驱虫、减轻大鼠脑和脊髓缺血再灌注损伤等作用。但是由于香芹酚不溶于水，且在空气中易挥发、易氧化，稳定性差等缺点，极大地影响了其生物利用度和适用范围。现有技术中有报道将香芹酚与β-环糊精制备成包合物来提高其稳定性，但是该包合物的包合率不高(61.89％)，且并没有显著改善香芹酚的溶解性。本发明提供一种香芹酚增溶固体化组合物，其由香芹酚与改性β-环糊精制备得到，不仅包合率高达89.4％、95.2％，而且大大增加了包合物中香芹酚的载药量及溶解性。
发明内容
[0003]本发明提供一种香芹酚增溶固体化组合物，其特征在于所述香芹酚增溶固体化组合物的制备方法包括如下步骤：
[0004](1)将改性β-环糊精溶于50℃的水中，得到澄清溶液A；
[0005](2)将香芹酚与无水乙醇按照体积比1:1，配成溶液B；
[0006](3)将溶液B滴加到溶液A中，保持50℃搅拌6小时后，冷却至室温后置于4℃冰箱10小时后，过滤，
沉淀依次用水、无水乙醇洗涤后，真空干燥即得所述香芹酚增溶固体化组合物。
[0007]步骤(1)中改性β-环糊精与水的质量比为1:3；步骤(3)中每毫升溶液B滴入含5g改性β-环糊精的溶液A中，所述水、无水乙醇洗涤优选使用4℃水、4℃无水乙醇洗涤。[0008]步骤(1)中所述改性β-环糊精选自β-环糊精聚合物或壳聚糖接枝β-环糊精；[0009]所述β-环糊精聚合物的制备方法包括如下步骤：将β-环糊精溶于质量分数20％的氢氧化钠溶液中，室温下加入环氧氯丙烷，反应4小时后，加入适量的丙酮终止反应，并用1mol/L盐酸调pH至7.0，放入截留分子量8000-12000的透析袋中，透析2天后，冷冻干燥即得β-环糊精聚合物；β-环糊精与氢氧化钠溶液的质量比为1:2，β-环糊精与环氧氯丙烷的质量比为1:1。
[0010]所述壳聚糖接枝β-环糊精的制备方法包括如下步骤：将壳聚糖溶于质量分数1％的盐酸溶液中，搅拌下，加入环氧氯丙烷，升温至85℃，反应5小时后，冷却至室温，过滤，将滤饼溶于水中，加入碳酸钾和β-环糊精，加热至回流温度反应3小时后，冷却至室温，加入适量的丙酮终止反应，并用1mol/L盐酸调pH7.0，放入截留分子量8000-12000的透析袋中，透析2天后，冷冻干燥即得壳聚糖接枝β-环糊精；壳聚糖与盐酸溶液的质量比为1:50；壳聚糖、环氧氯丙烷、水、碳酸钾、β-环糊精的质量比为1:2:50:2:1。
[0011]本发明的另一实施方案提供一种香芹酚增溶固体化组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0012](1)将改性β-环糊精溶于50℃的水中，得到澄清溶液A；
[0013](2)将香芹酚与无水乙醇按照体积比1:1，配成溶液B；
[0014](3)将溶液B滴加到溶液A中，保持50℃搅拌6小时后，冷却至室温后置于4℃冰箱10小时后，过滤，沉淀依次用水、无水乙醇洗涤后，真空干燥即得所述香芹酚增溶固体化组合物。
[0015]步骤(1)中改性β-环糊精与水的质量比为1:3；步骤(3)中每毫升溶液B滴入含5g改性β-环糊精的溶液A中，所述水、无水乙醇洗涤优选使用4℃水、4℃无水乙醇洗涤。[0016]步骤(1)中所述改性β-环糊精选自β-环糊精聚合物或壳聚糖接枝β-环糊精；[0017]所述β-环糊精聚合物的制备方法包括如下步骤：将β-环糊精溶于质量分数20％的氢氧化钠溶液中，室温下加入环氧氯丙烷，反应4小时后，加入适量的丙酮终止反应，并用1mol/L盐酸调pH至7.0，放入截留分子量8000-12000的透析袋中，透析2天后，冷冻干燥即得β-环糊精聚合物；β-环糊精与氢氧化钠溶液的质量比为1:2，β-环糊精与环氧氯丙烷的质量比为1:1。
[0018]所述壳聚糖接枝β-环糊精的制备方法包括如下步骤：将壳聚糖溶于质量分数1％的盐酸溶液中，搅拌下，加入环氧氯丙烷，升温至85℃，反应5小时后，冷却至室温，过滤，将滤饼溶于水中，加入碳酸钾和β-环糊精，加热至回流温度反应3小时后，冷却至室温，加入适量的丙酮终止反应，并用1mol/L盐酸调pH7.0，放入截留分子量8000-12000的透析袋中，透析2天后，冷冻干燥即得壳聚糖接枝β-环糊精；
壳聚糖与盐酸溶液的质量比为1:50；壳聚糖、环氧氯丙烷、水、碳酸钾、β-环糊精的质量比为1:2:50:2:1。
[0019]本发明的另一实施方案提供上述香芹酚增溶固体化组合物在制备用于预防和/或由葡萄糖激酶介导的疾病的药物中的应用。所述香芹酚增溶固体化组合物的剂型选自注射剂、胶囊剂、片剂、口服液等。
[0020]本发明的另一实施方案提供上述香芹酚增溶固体化组合物在增加香芹酚溶解度方面的应用。
[0021]本发明的另一实施方案提供上述改性β-环糊精在制备香芹酚增溶固体化组合物中的应用。所述选自β-环糊精聚合物或壳聚糖接枝β-环糊精，制备方法同上。
[0022]本发明的另一实施方案提供上述香芹酚增溶固体化组合物在制备葡萄糖激酶活化剂中的应用。
[0023]与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明通过对β-环糊精改性，得到了两种新型β-环糊精聚合物和聚糖接枝β-环糊精，其与香芹酚制备得到的包合物不仅包合率高(89.4％、95.2％)，而且大大增加了包合物中香芹酚的载药量及溶解性。
附图说明
[0024]图1是实施例1制备β-环糊精聚合物的反应图；
[0025]图2是实施例2制备聚糖接枝β-环糊精的反应图；
[0026]图3是β-环糊精聚合物的红外光谱图；
[0027]图4是聚糖接枝β-环糊精的红外光谱图；
[0028]图5是产品A的外观图；
[0029]图6是产品B的外观图。
具体实施方式
[0030]为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
[0031]实施例1 β-环糊精聚合物的制备
[0032]将β-环糊精(5.0g)溶于质量分数20％的氢氧化钠溶液(10.0g)中，室温下加入环氧氯丙烷(5.0g)，反应4小时后，加入适量的丙酮终止反应，并用1mol/L盐酸调pH至7.0，放入截留分子量8000-12000的透析袋中，透析2天后，冷冻干燥得白粉末(4.86g)即为β-环糊精聚合物(由红外光谱可知，接枝成功)。
[0033]实施例2壳聚糖接枝β-环糊精的制备
[0034]将壳聚糖(2.0g)溶于质量分数1％的盐酸溶液(100g)中，搅拌下，加入环氧氯丙烷(4.0g)，升温至85℃，反应5小时后，冷却至室温，过滤，将滤饼溶于水中(100mL)，加入碳酸钾(4.0g)和β-环糊精(2.0g)，加热至回流温度反应3小时后，冷却至室温，加入适量的丙酮终止反应，并用1mol/L盐酸调pH至7.0，放入截留分子量8000-12000的透析袋中，透析2天后，冷冻干燥即得壳聚糖接枝β-环糊精(3.76g)，由红外光谱可知，接枝成功。
[0035]实施例3
[0036](1)取实施例1制备的β-环糊精聚合物(5.0g)溶于50℃的水(15.0g)中，得到澄清溶液A；
[0037](2)取香芹酚0.5mL与无水乙醇0.5mL混合配成溶液B；
[0038](3)将溶液B滴加到溶液A中，保持50℃搅拌6小时后，冷却至室温后置于4℃冰箱10小时后，过滤，沉淀依次用水(4℃冷水)、无水乙醇(4℃冷无水乙醇)洗涤后，真空干燥即得所述香芹酚增溶固体化组合物(5.10g，通过紫外分光光度计测定295nm处吸光度，得出包合率为89.4％，香芹酚含量8.55％，以下简称产品A)。
[0039]实施例4
[0040](1)取实施例2制备的壳聚糖接枝β-环糊精(5.0g)溶于50℃的水(15.0g)中，得到澄清溶液A；
[0041](2)取香芹酚0.5mL与无水乙醇0.5mL混合配成溶液B；
[0042](3)将溶液B滴加到溶液A中，保持50℃搅拌6小时后，冷却至室温后置于4℃冰箱10小时后，过滤，沉淀依次用水(4℃冷水)、无水乙醇(4℃冷无水乙醇)洗涤后，真空干燥即得所述香芹酚增溶固体化组合物(5.22g，通过紫外分光光度计测定295nm处吸光度，得出包合率为95.2％，香芹酚含量8.90％，以下简称产品B)。
[0043]实施例5
[0044](1)取β-环糊精(5.0g)溶于50℃的水(15.0g)中，得到澄清溶液A；
[0045](2)取香芹酚0.5mL与无水乙醇0.5mL混合配成溶液B；
[0046](3)将溶液B滴加到溶液A中，保持50℃搅拌6小时后，冷却至室温后置于4℃冰箱10小时后，过滤，沉淀依次用水(4℃冷水)、无水乙醇(4℃冷无水乙醇)洗涤后，真空干燥即得
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