作者：郑亮 江红荣 张蕴婉 廖怡芳 李香波
来源：《科技风》2019年第28期
摘 要：药物涂层球囊（DCB）是一种以带球囊的导管为基础的药物局部递送装置，其将药物涂覆在可扩张球囊表面，经皮穿刺周围动脉将带球囊的导管送入到冠状动脉到达狭窄节段，
扩张球囊，局部向冠状动脉血管壁释放抗增殖药物，从而达到抑制血管内膜增生的效果。 关键词：药物涂层球囊;药物
在DCB发展之前DES，DEB已经被应用了一段时间，所以在涂层活物的选择上DCB充分继承了DES、DEB。涂层药物选择主要是基于药物的药理学特性，比如紫杉醇的抗增殖作用、西羅莫司的免疫抑制作用、巴马司他的抗迁移作用以及血管内皮生长因子和雌激素的促血管形成作用。上述药物被用来制备DES 以达到局部给药、持续释放的效果。然而，只有紫杉醇和西罗莫司可有效抑制血管平滑肌细胞增殖并减缓机体内血管再狭窄。DES 的成功刺激了DCB 的发展。因此，紫杉醇和西罗莫司也最有希望成为DCB。目前上市的DCB的涂层药物都是紫杉醇。目前，血管PTCA介入手术后血管的再狭窄的机制尚不十分清楚，一般认为其与内膜增生，平滑肌增生和胶原、弹性蛋白等瘢痕组织的增生。现有的涂层药物的选择基本围绕以上机理展开。
下图简单描述了DCB药物涂层活性成分的发展路线。
1 抗肿瘤/细胞增殖药物
抗肿瘤的药物的抗肿瘤作用一般通过抗细胞增殖实现，而除了紫杉醇（作为植入物的常见洗脱药物在DES领域广为应用，而在DCB中首次应用见于波士顿科学公司的专利申请US2002/0037358A1），较为常见的抗肿瘤药物还有多西他赛（Docetaxel，应用于DCB首次见于US2001/0014717A1）、甲氨蝶呤（CN101808676A），（CN104010671 A，CN1799650 A，CN203139371 U），蛋白酶抑制剂、伊立替康（irinotecan），卡培他滨（Capecitabine），顺铂（Cisplatin），秋水仙碱，阿霉素（Doxorubicin）类，嘌呤和嘧啶的类似物以及大环内酯类抗肿瘤药物。由于紫杉醇等药物大多是脂溶性的，早前也有技术将其螯合到聚乙二醇之类的聚合物中去形成水溶物（CN1217662A）。
2 免疫抑制剂与抗炎症药物
以西罗莫司（雷帕霉素）为首，类似的还有环孢霉素A，他克莫司（tacrolimus），依
维莫司等大环内酯类药物，还包括脱氧精胍菌素等细菌代谢产物，其优点是低细胞毒性。还包括一些抗变态反应药物，如曲尼斯特，酮皮质类固醇。以及非甾体抗炎药物，如布洛芬（ibuprofen），双氯芬酸（diclofenac），罗非昔布（Rofecoxib），塞来昔布（celecoxib）等（WO2014125465A1，CN104661692A），以及抗组胺药物例如氮卓斯汀（Azolazine），白介素抑制剂等。
3 抗凝和抗血小板药物
包括细胞因子、激素、维生素等，这一类药物能够改善血管、血流状态，参与抗炎、免疫等过程，从而发挥其一定的作用，如抗血栓药物阿加曲班（argatroban）、阿司匹林（aspirin）、阿昔单抗（abciximab）、合成抗凝血酶、比伐卢定（bivalirudin）、肝素及其衍生物、组织型纤溶酶原活化剂、GpIIb/IIIa血小板膜受体、因子Xa抑制剂抗体、尿激酶原、链激酶、华法林（warfarin）、尿激酶、血管扩张剂诸如双嘧达莫（dipyramidole）、曲匹地尔（trapidil）、硝普盐（nitroprusside））、NO。PDGF拮抗剂诸如三唑并嘧啶和拉明（seramin）。雌激素及其类似物如他莫昔芬（tamoxifen），雷洛昔芬（Raloxifen）。ACE抑制剂诸如卡托普利（captopril）等。维生素如维生素C，B族维生素，维生素E等。降脂类
药物如阿托伐他汀（atorvastatin）及其他他汀类和依折麦布（Ezetimibe），普罗布考（Probucol）。抗血管生成剂细胞因子VEGF的抑制剂等。
4 镇静类药物
比较有代表性的包括沙利度胺（Thalidomide，US2017/0367705A1，CN204219578U），利用其免疫调节和抑制血管生成的作用，还能够参与抗炎和抗新生内膜增生。
除了以上传统的潜在活物之外，还有许多较新颖的化合物成分也在被尝试用在药物涂层中。
5 酶类
如NO合酶，过氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶。例如：诱导一氧化氮形成的硫属化物化合物硫属化物化合物例如包含硒或碲的酶及掺入了所述的生物相容性基质，在损伤部位诱导释放一氧化氮抑制血小板功能和平滑肌增殖（US2009/0287072A1，美国密执安大学评议会）。
6 多肽，抗体或者受体的配体
例如：利用VEGF（血管内皮生长因子）-C或VEGF-D基因或蛋白预防再狭窄（US2005/0256075A1，美国路德维格癌症研究院、利森蒂亚有限公司联合申请）。
7 编码以上酶和多肽的基因或者基因载体
如何保证蛋白类药物的活性和表达一直是这类药物发挥作用的瓶颈，如何提高转染效率和表达方面有不少申请人付出了各种努力，如：一种携载基因和/或药物的医疗器械及其制备方法，利用静电吸附或者微孔物理吸附在器械表面，表达载体为腺病毒、质粒、细胞或者高分子，具体涂覆的是一氧化氮合酶基因（CN101502696 A 乐普（北京）医疗器械股份有限公司，已获授权，但其并没有就如何保证表达丰度和活性做过多技术阐述）。
8 多种药物联用
DCB涂层的活物另外一个明显的技术趋势就是采用多药物联用，以协同作用达到更好的效果，明确表示可以用在支架或者球囊涂层上的药物组合例如：局部血管递送依托泊苷与雷帕霉素的组合以防止血管损伤后的再狭窄（CN1672745 A美国科迪斯公司，已获授
权）。
9 小结
上面的八大类活性成分不会穷尽所有的可能的涂布药物成分，因为随着对血管再狭窄机制的进一步了解，会有更多的已知药物和依据各种新旧靶点研发的新的药物被应用到球囊导管涂层中来。所有的能对血管再狭窄过程有影响的活物都可以作为潜在的球囊导管涂层成分，并且这些药物也都可能用在DES，DEB之中，所以DES和DEB的用药倾向也应时刻得到关注。中国市场可关注科迪斯公司以及泰尔茂、雅培等跨国公司以及以上海微创医疗器械等国内公司的相关专利布局。
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