[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1228958A
[43]公开日1999年9月22日[21]申请号98106595.3
[21]申请号98106595.3
[22]申请日98.3.17
[71]申请人昆明制药股份有限公司
地址650100云南省昆明市西郊七公里[72]发明人冉立新 王存志 李南高
[74]专利代理机构云南省专利事务所
代理人李行健
[51]Int.CI 6
A61K 9/48
权利要求书 1 页 说明书 6 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明为软胶囊剂口服药物及其生产方法。每粒软胶囊中含草乌甲素100—800微克，以及乙酸乙酯和药用辅料。囊壳中含明胶10份，甘油3.25—3.35份(重量比)。制备工艺：明胶加适量水溶解后加甘油、适量防腐剂，搅拌均匀真空脱气；草乌甲素于65—75℃溶于乙酸乙酯中，与溶剂相混合后加抗氧剂；用模具压软胶囊。和草乌甲素注射液、草乌甲素片、硬胶囊等已有剂型相比，本发明产品的优点是质量稳定，使用方便、舒适、安全、有效。
98106595.3权 利 要 求 书第1/1页 1、一种草乌甲素软胶囊，由药液和囊壳两大部分构成，药液含有效剂量的草乌甲素作为有效成分，并含有药用辅料，其特征是药用辅料包括溶剂和抗氧剂，囊壳中含有明胶10份，甘油3.25-3.35份(重量比)以及防腐剂，药液按重量每粒含有草乌甲素100-800微克，并还含有乙酸乙醇。 2、如权利要求1所说的草乌甲素软胶囊，其特征是：
溶剂是聚乙二醇、丙二醇、植物油、矿物油中的一种或几种，
抗氧剂是乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、二丁基羟基甲苯、D-木糖、木糖醇、甘氨酸、α-生育酚、α-醋酸生育酚、肌醇、抗坏血酸、抗坏血酸钠、卵磷脂、苹果酸、氢醌、枸橼酸、琥珀酸、植酸、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾中的一种或几种， 防腐剂是丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲醇、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丁酯钙、对羟基苯甲酸甲酶钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲醇、苯甲酸中的一种或几种。
3、如权利要求2所说的草乌甲素软胶囊，其特征是配方中含有：组份 含量(克/粒)
草乌甲素 0.0001-0.0008
溶剂 0.14-0.22
明胶 0.05-0.08
甘油 (明胶量的32.5-33.5％)
抗氧剂 0.0006-0.0009
防腐剂 0.00003-0.00007
乙酸乙酯 0.0003-0.0025
4、草乌甲素软胶囊的生产方法，其特征是包括以下步骤：
明胶在搅拌状态下加入适量水，待明胶完全溶解后，加入甘油、防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用，
称取草乌甲素，于65-75℃溶于乙酸乙酯中，再与配方量的溶剂相混合，待完全混合后再加入抗氧剂，搅拌均匀，室温静置，
将配好的药液倒入药液斗中。用模具压软胶囊。
98106595.3说 明 书第1/6页
草乌甲素软胶囊及其生产方法
本发明涉及含有草乌甲素有效剂量的软胶囊剂口服药物及其生产方法。 草乌甲素(BulleyaconitioneA)，分子式C35H49O10N，为无棱状结晶，可溶于乙醚、醇、酸水，不溶于水。具有较明显的镇痛、抗炎作用，试验证明：对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、肩周炎、良性关节痛、腰及四肢扭伤、带状疱疹等疗效较好，还可用于癌症晚期患者全身筋骨疼痛的止痛。它对心、肝、肾、肺、脾和胃功能无损害，也无明显毒副作用。
以草乌甲素为主要有效成分的“草乌甲素注射液”和“草乌甲素片”已由卫生行政部门批准生产。但注射液瓶子易碎，携带、给药均不方便，患者注射时感到剧烈疼痛，注射部位红肿；片剂存在均匀度差，临床使用不安全，服用后口腔发麻的缺陷。公开号为CN 1107697A的中国专利申请文件(申请号9311954.4)“草乌甲素口服片剂、胶囊剂”中所指胶囊剂仅是硬胶囊，与本发明提供的药物剂型没有关系。硬胶囊剂存在均匀度差，临床使用不安全的缺点。
本发明的目的是提供一种草乌甲素软胶囊及其生产方法，产品为口服给药剂型，其质量稳定，使用方便、舒适、安全、有效。
本发明产品由药液和囊壳两大部分构成，药液含有效剂量的草乌甲素作为有效成分，并含有药用辅料，其特征是药用辅料包括溶剂和抗氧剂，囊壳中含有明胶10份，甘油3.25-3.35份(重量比)以及防腐剂，药液按重量每粒含有草乌甲素100-800微克，并还含有乙酸乙酯。
溶剂可以是聚乙二醇、丙二醇、植物油、矿物油中的一种或几种。 抗氧剂可以是乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、二丁基羟基甲苯、D-本糖、木糖醇、甘氨酸、α-生育酚、α-醋酸生育酚、肌醇、抗坏血酸、抗坏血酸钠、卵磷脂、苹果酸、氢醌、枸橼酸、琥珀酸、植酸、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等中的一种或几种。 防腐剂可以是丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丁酯钙、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲醇、苯甲酸等中的一种或几种。
在研究草乌甲素胶丸的过程中，解决了以下主要难题：
1、囊壳配方(适用于油溶液)
囊壳的配方中明胶、甘油配比难以掌握。甘油的量太多，囊壳较软，比较容易受挤压变形；甘油的量太少，囊壳较硬、脆，影响软胶囊的质量稳定性及崩解时间。我们对囊壳的明胶、甘油的配比进行了详细的试验研究，最后获得了一个较好的配比。 将适量明胶加入不锈钢溶胶罐中，再加入适量水，密闭， 70℃保温3小时，再分别加入
试验用量的甘油、防腐剂，搅拌，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中70℃保温静置过夜，第二天，压胶丸，室温干燥，留样考察三个月，考查囊壳外观和物理性能，结果如下：
说明：所筛选出的囊壳配方适用于温暖潮湿的地方。
通过以上试验，可以得出结论，囊壳的配方中应含有：明胶10份，甘油3.25-3.35份(重量比)。 2、药液组分
软胶囊的囊壳决定了药液所用的溶剂不能是水、乙醇及一些毒性较大的有机溶剂，最为理想的是油脂类物质。但由于草乌甲素比较难以溶于植物油，因此，我们通过大量的试验，选用了一种毒性较小、能够溶解草乌甲素、又与植物油能够混溶并且在草乌甲素软胶囊干燥的过程中能够挥发掉的物质--乙酸乙酯。
将草乌甲素加入适量的乙酸乙酯中，再与适量的植物油混合，加入合适的抗氧剂以防止软胶囊中的药液在贮存过程中发生变质(氧化)。胶丸每粒含主药--草乌甲素的量是确定的；考虑经济因素及制备方便选定每丸的大小，最终可确定实施例的药液配方。 本发明产品的最佳配方中含有：组份 含量(克/粒)草乌甲素 0.0001-0.0008溶剂 0.14-0.22明胶 0.05-0.08
甘油 (明胶量的32.5-33.5％)抗氧剂 0.0006-0.0009防腐剂 0.00003-0.00007乙酸乙酯 0.0003-0.0025
注：最佳配方仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明产品的范围不受该最佳配方的局限。
草乌甲素软胶囊的制备工艺包括以下步骤：
明胶在搅拌状态下加入适量水，待明胶完全溶解后，加入甘油.防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用：
称取草乌甲素，于65-75℃溶于乙酸乙酯中，再与配方量的溶剂相混合，待完全混
指标/试验内容
明胶10kg 甘油3.0kg
明胶10kg 甘油3.2kg
明胶10kg 甘油3.25-3.35kg
明胶10kg 甘油3.4kg
明胶10 kg 甘油3.6kg
囊壳外观及物理性能
太硬、易脆
太硬、易脆
合适
较软、易吸潮
较软。易吸潮
合后再加入抗氧剂，搅拌均匀，室温静置；
将配好的药液倒入药液斗中，用模具压软胶囊。
所得产品为淡黄透明胶丸。
草乌甲素软胶囊与草乌甲素片相比，在同样剂量下：草乌甲素软胶囊的药效优于草乌甲素片；草乌甲素软胶囊的急性毒低优于草乌甲素片。产品质量稳定，使用方便、舒适、安全、有效。
本发明产品按上述方法制备，其详细组份和含量由下列实施例给出，但本发明的范围，不局限于此。
实施例1
组份 量(克/粒)
草乌甲素 0.0004
花生油 0.1638
明胶 0.0602
甘油 0.0198
α-生育酚 0.0008
对羟基苯甲酸乙酯 0.00005
乙酸乙酯 0.0006
实施例2
组 份 量(克/粒)
草乌甲素 0.0001
豆油 0.1638
明胶 0.0602
甘油 0.0198
二丁基羟基甲苯 0.0008
对羟基苯甲酸甲酯 0.00005
乙酸乙醇 0.0004
实施例3
组 份 量(克/粒)
草乌甲素 0.0002
聚乙二醇 0.1638
明胶 0.0602
甘油 0.0198
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