(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710604263.7
(22)申请日 2017.07.24
(71)申请人 江西永通科技股份有限公司
地址 342800 江西省赣州市宁都县工业园
(72)发明人 刘忠春
(51)Int.Cl.
C07D 211/60(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种盐酸布比卡因的制备方
法，包括如下步骤：(1)制备N-(2,6-二甲苯基)-
2-甲酰胺：
(2)制备盐酸布比卡因：
本发明产率高，产
品质量高，运行成本低，设备可自动运行，稳定性
好，
容易实现工业化需求。权利要求书2页 说明书3页CN 107501167 A 2017.12.22
C N 107501167
A
1.一种盐酸布比卡因的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)制备N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺：
在三颈烧瓶中加入2-甲酸，甲苯室温下通氯化氢气体1小时，将混合物加热至55℃，在2小时内滴加双(三氯甲基)碳酸酯BTC的甲苯溶液，保温反应5小时，滴加2，6-二甲基苯胺的甲苯溶液，55-60℃反应2小时，过滤，甲苯洗涤，滤饼溶解于水中，用20％的NaOH调至pH为4.5-5.5，甲苯萃取，回收有机相中的2，6-二甲基苯胺，水相调至pH为11-12，甲苯萃取，分层，蒸去溶剂，得白固体，再用石油醚洗涤，过滤，干燥制得N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺BBKY-2； (2)制备盐酸布比卡因：
在三颈烧瓶中加入N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺BBKY-2、n-BUBr、碳酸钾和二甲基甲酰胺DMF，90℃反应1.5小时后倒入100ml的冰水中，过滤，干燥得布比卡因；将布比卡因溶于异丙醇中，通入氯化氢气体成盐，过滤，干燥，制得盐酸布比卡因。
2.根据权利要求1所述盐酸布比卡因的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述甲苯、双(三氯甲基)碳酸酯BTC、2，6-二甲基苯胺、甲苯溶液的体积比为100：20：32.5：30。
3.根据权利要求2所述盐酸布比卡因的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述2-甲酸、双(三氯甲基)碳酸酯BTC与2，6-二甲基苯胺的质量比为1.3：1：6.5。
4.根据权利要求3所述盐酸布比卡因的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述碳酸钾与二甲基甲酰胺的质量体积比为0.29g/ml；所述n-BUBr与二甲基甲酰胺的体积比为2.9: 15；所述N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺与碳酸钾的质量比为58:43.5。
5.根据权利要求4所述盐酸布比卡因的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，在三颈烧瓶中加入
6.5g的2-甲酸，100ml甲苯室温下通氯化氢气体1小时，将混合物加热至55℃，在2小时内滴加5g的双(三氯甲基)碳酸酯BTC的甲苯(20ml)溶液，保温反应5小时，滴加2,6-二甲基苯胺32.5ml的甲苯(10ml)溶液，55-60℃反应2小时；过滤，甲苯洗涤，滤饼溶解于水中，用20％的NaOH调至pH为4.5-5.5，甲苯
萃取，回收有机相中的2,6-二甲基苯胺26ml；水相调至pH为11-12，甲苯萃取，分层，蒸去溶剂，得白固体；再用石油醚洗涤，过滤，干燥得
5.8g的N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺BBKY-2。
6.根据权利要求5所述盐酸布比卡因的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，在三颈烧瓶中加入5.8g的N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺BBKY-2，2.9ml的n-BUBr，4.35g的碳酸钾和15ml的二甲基甲酰胺DMF，90℃反应1.5小时后倒入100ml的冰水中，过滤，干燥得布比卡因6.67g；将布比卡因溶于异丙醇中，通入氯化氢气体成盐，过滤，干燥，制得盐酸布比卡因
6.84g。
一种盐酸布比卡因的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种盐酸布比卡因的制备方法。
背景技术
[0002]盐酸布比卡因是一种药物，用于手术局部麻醉和手术后镇痛。左布比卡因主要用于外科硬膜外阻滞麻醉，其化学名为1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)--2-甲酰胺，英文名称为Levobupivacaine，分子式为C18H32ClN2O，其结构式为：现有技术中，常用酰胺作为起始原料和溴丁烷反应，用碳酸钾作为缚酸剂，DMF做反应溶剂得到布比卡因，该反应收率较低，反应时间长，40个小时左右，且纯度低，得到布比卡因然后再用D-酒石酸做拆分剂拆分得到左布比卡因，且拆分效果不好，收率偏低，造成工艺繁琐，生产成本高。
[0003]目前，缺乏一种产率高的盐酸布比卡因的制备方法。
发明内容
[0004]为解决上述问题，本发明的目的是提供一种产率高的盐酸布比卡因的制备方法。[0005]为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：本发明的一种盐酸布比卡因的制备方法，包括如下步骤：
[0006](1)制备N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺：
[0007]
[0008]在三颈烧瓶中加入2-甲酸，甲苯室温下通氯化氢气体1小时，将混合物加热至55℃，在2小时内滴加双(三氯甲基)碳酸酯BTC的甲苯溶液，保温反应5小时，滴加2，6-二甲基苯胺的甲苯溶液，55-60℃反应2小时，过滤，甲苯洗涤，滤饼溶解于水中，用20％的NaOH调至pH为4.5-5.5，甲苯萃取，回收有机相中的2，6-二甲基苯胺，水相调至pH为11-12，甲苯萃取，分层，蒸去溶剂，得白固体，再用石油醚洗涤，过滤，干燥制得N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺BBKY-2；
[0009](2)制备盐酸布比卡因：
[0010]
[0011]在三颈烧瓶中加入N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺BBKY-2、n-BUBr、碳酸钾和二甲基甲酰胺DMF，
90℃反应1.5小时后倒入100ml的冰水中，过滤，干燥得布比卡因；将布比卡因溶于异丙醇中，通入氯化氢气体成盐，过滤，干燥，制得盐酸布比卡因。
[0012]进一步地，在步骤(1)中，所述甲苯、双(三氯甲基)碳酸酯BTC、2，6-二甲基苯胺、甲苯溶液的体积比为100：20：32.5：30。
[0013]进一步地，在步骤(1)中，所述2-甲酸、双(三氯甲基)碳酸酯BTC与2，6-二甲基苯胺的质量比为1.3：1：6.5。
[0014]更进一步地，在步骤(2)中，所述碳酸钾与二甲基甲酰胺的质量体积比为0.29g/ ml；所述n-BUBr与二甲基甲酰胺的体积比为2.9:15；所述N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺与碳酸钾的质量比为58:43.5。
[0015]进一步地，在步骤(1)中，在三颈烧瓶中加入6.5g的2-甲酸，100ml甲苯室温下通氯化氢气体1小时，将混合物加热至55℃，在2小时内滴加5g的双(三氯甲基)碳酸酯BTC的甲苯(20ml)溶液，保温反应5小时，滴加2,6-二甲基苯胺32.5ml的甲苯(10ml)溶液，55-60℃反应2小时；过滤，甲苯洗涤，滤饼溶解于水中，用20％的NaOH调至pH为4.5-5.5，甲苯萃取，回收有机相中的2,6-二甲基苯胺26ml；水相调至pH为11-12，甲苯萃取，分层，蒸去溶剂，得白固体；再用石油醚洗涤，过滤，干燥得5.8g的N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺BBKY-2。[0016]进一步地，在步骤(2)中，在三颈烧瓶中加入5.8g的N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺BBKY-2，2.9ml的n-BUBr，4.35g的碳酸钾和15ml的二甲基甲酰胺DMF，90℃反应1.
5小时后倒入100ml的冰水中，过滤，干燥得布比卡因6.67g；将布比卡因溶于异丙醇中，通入氯化氢气体成盐，过滤，干燥，制得盐酸布比卡因6.84g。
[0017]有益效果：本发明产率高，产品质量高，运行成本低，设备可自动运行，稳定性好，容易实现工业化需求。
具体实施方式
[0018]以下通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，这些实施例是本发明的阐释和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
[0019]实施例1
[0020]发明的一种盐酸布比卡因的制备方法，包括如下步骤：
[0021](1)制备N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺：
[0022]
[0023]在三颈烧瓶中加入2-甲酸，甲苯室温下通氯化氢气体1小时，将混合物加热至55℃，在2小时内滴加双(三氯甲基)碳酸酯BTC的甲苯溶液，保温反应5小时，滴加2，6-二甲基苯胺的甲苯溶液，55℃反应2小时，过滤，甲苯洗涤，滤饼溶解于水中，用20％的NaOH调至pH为5.5，甲苯萃取，回收有机相中的2，6-二甲基苯胺，水相调至pH为11，甲苯萃取，分层，蒸去溶剂，得白固体，再用石油醚洗涤，过滤，干燥制得N-(2,6-二甲苯基)-2-甲酰胺BBKY-2；
[0024](2)制备盐酸布比卡因：
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