(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610206923.1
(22)申请日 2016.04.06
(71)申请人 陈科
地址 421009 湖南省衡阳市蒸湘区船山西
路20号3栋2单元502室
(72)发明人 陈科 伍雄飞
(51)Int.Cl.
C07D 215/227(2006.01)
(54)发明名称一种4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法(57)摘要本发明公开了一种4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法，以溴化乙酰乙酰苯胺为原料，将溴化乙酰乙酰苯胺加入无水有机溶剂中；在加热的条件下利用有机溶剂作为带水剂将反应生成的水份带出，含水的有机溶剂经过冷凝后进入一个装有五氧化二磷的反应釜进行搅拌脱水；再将该五氧化二磷反应釜的有机溶剂进行连续蒸馏，蒸馏出来的无水有机溶剂又回到溴化乙酰乙酰苯胺反应釜内作为带水剂，溴化乙酰乙酰苯胺脱水成环生成4-溴甲基喹啉酮后再将该体系降温至室温，直接采用压滤机压滤，再用有机溶剂洗涤、烘干后得产品；收率达95％以上，纯度≥99.5％。本发明产品质量好，没有废酸产生，无废水产生，生产效率高，成本低， 易于大规模化生产。权利要求书1页 说明书3页CN 105753781 A 2016.07.13
C N 105753781
A
1.一种4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法，原料包括溴化乙酰乙酰苯胺、有机溶剂、五氧化二磷、水，其特征在于，直接在加热的有机溶剂中进行高温环化脱水反应，利用有机溶剂易于与水形成共沸物将反应脱出的水带出反应体系，再利用五氧化二磷的强吸水性，将有机溶剂进行干燥，再将干燥的有机溶剂作为带水剂将反应体系生成的水份带出，最终得到4-溴甲基喹啉酮。
2.根据权利要求1所述的4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法，其特征在于，具体方法为：以溴化乙酰乙酰苯胺为原料，将溴化乙酰乙酰苯胺加入无水有机溶剂中；在加热的条件下利用有机溶剂作为带水剂将反应生成的水份带出，含水的有机溶剂经过冷凝后进入一个装有五氧化二磷的反应釜进行搅拌脱水；再将该五氧化二磷反应釜的有机溶剂进行连续蒸馏，蒸馏出来的无水有机溶剂又回到溴化乙酰乙酰苯胺反应釜内作为带水剂，溴化乙酰乙酰苯胺脱水成环生成4-溴甲基喹啉酮后再将该体系降温至室温，直接采用压滤机压滤，再用有机溶剂洗涤、烘干后得产品；收率达95％以上，纯度≥99.5％。
3.根据权利要求1或2所述的4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法，其特征在于，所述溴化乙酰乙酰苯胺、有机溶剂、五氧化二磷的质量配比是：1∶5～10∶1～2。
4.根据权利要求3所述的4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法，其特征在于，所述有机溶剂与溴化乙酰乙酰苯胺的质量比为8∶1，所述溴化乙酰乙酰苯胺与五氧化二磷的质量比为1∶2。
5.根据权利要求1或2所述的4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法，其特征在于，所述中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或四氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法，其特征在于，反应温度为50～120℃。
7.根据权利要求1或2所述的4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法，其特征在于，合成过程中，所述有机溶剂的含水量低于20ppm；所述溴化乙酰乙酰苯胺的含量为99.5％，杂质含量0.5％。
8.根据权利要求1或2所述的4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法，其特征在于，所述五氧化二磷的用量为所脱除水份量的5～10倍。
9.根据权利要求1或2所述的4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法，其特征在于，利用五氧化二磷的强脱水性进行间接脱除溴化乙酰乙酰苯胺分子内的水成环。
权 利 要 求 书1/1页CN 105753781 A
一种4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及化学合成领域，具体是一种4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法。
背景技术
[0002]4-溴甲基喹啉酮是新型抗溃疡药瑞巴匹特(rebamipide，商品名为膜固思达)的中间体，4-溴甲基喹啉酮具有较大的市场。通常的工艺为使用浓硫酸进行脱水闭环反应得到产品(journal Medicinal Chemistry，1988，31(10)：1910-18)；反应完成后，采用水析的方法将4-溴甲基喹啉酮从酸中析出，后用大量的水洗涤至PH≥6，再将产品进行烘干，此法产生大量的废硫酸，低浓度酸性水，易造成环境污染。
发明内容
[0003]本发明的目的在于提供一种4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
[0004]为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0005]一种4-溴甲基喹啉酮的绿合成方法，原料包括溴化乙酰乙酰苯胺、有机溶剂、五氧化二磷、水，其特征在于，直接在加热的有机溶剂中进行高温环化脱水反应，利用有机溶剂易于与水形成共沸物将反应脱出的水带出反应体系，再利用五氧化二磷的强吸水性，将有机溶剂进行干燥，再将干燥的有机溶剂作为带水剂将反应体系生成的水份带出，最终得到4-溴甲基喹啉酮。
[0006]作为本发明进一步的方案：具体方法为：以溴化乙酰乙酰苯胺为原料，将溴化乙酰乙酰苯胺加入无水有机溶剂中；在加热的条件下利用有机溶剂作为带水剂将反应生成的水份带出，含水的有机溶剂经过冷凝后进入一个装有五氧化二磷的反应釜进行搅拌脱水；再将该五氧化二磷反应釜的有机溶剂进行连续蒸馏，蒸馏出来的无水有机溶剂又回到溴化乙酰乙酰苯胺反应釜内作为带水剂，溴化乙酰乙酰苯胺脱水成环生成4-溴甲基喹啉酮后再将该体系降温至室温，直接采用压滤机压滤，再用有机溶剂洗涤、烘干后得产品；收率达95％以上，纯度≥99.5％。
[0007]作为本发明再进一步的方案：所述溴化乙酰乙酰苯胺、有机溶剂、五氧化二磷的质量配比是：1∶5～10∶1～2。
[0008]作为本发明再进一步的方案：所述有机溶剂与溴化乙酰乙酰苯胺的质量比为8∶1，所述溴化乙酰乙酰苯胺与五氧化二磷的质量比为1∶2。
[0009]作为本发明再进一步的方案：所述中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或四氯乙烷。
[0010]作为本发明再进一步的方案：反应温度为50～120℃，反应遵守布朗克规则成环，在高温完全无水的条件下，反应朝生成水的方向进行，易于形成性能稳定的五元环或六元环。
[0011]作为本发明再进一步的方案：合成过程中，所述有机溶剂的含水量低于20ppm；所
述溴化乙酰乙酰苯胺的含量为99.5％，杂质含量0.5％。
[0012]作为本发明再进一步的方案：所述五氧化二磷的用量为所脱除水份量的5～10倍。[0013]作为本发明再进一步的方案：利用五氧化二磷的强脱水性进行间接脱除溴化乙酰乙酰苯胺分子内的水成环。
[0014]与现有技术相比，本发明的有益效果是：主要解决现有技术中使用硫酸作为成环剂产生较多废水，且由于硫酸的氧化性使反应过程中易于使生成的4-溴甲基喹啉酮进一步氧化变成杂质，使产品纯度降低，本发明产品质量好，没有废酸产生，无废水产生，生产效率高，成本低，易于大规模化生产。
具体实施方式
[0015]下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0016]实施例1
[0017]在5000L搪瓷反应釜中，投入4000公斤二氯乙烷后，500公斤溴化乙酰乙酰苯胺，搅拌均匀后；同时在另外一个2000L反应釜中投入1000公斤二氯乙烷与1000公斤的五氧化二磷，开始同时将5000L反应釜和2000L反应釜升温至二氯乙烷回流，反应温度为83℃；回流1小时后，将5000L反应釜蒸馏出的二氯
乙烷冷凝进入2000L反应釜，将2000L反应釜脱水蒸馏后的二氯乙烷冷凝后进入5000L反应釜，控制两个反应釜蒸馏速度同步；反应12小时后，降温至常温；通过压滤机将4-溴甲基喹啉酮分离，再将该4-溴甲基喹啉酮用二氯乙烷进行打浆洗涤后，再经过压滤机分离后，将得到的含二氯乙烷溶剂的湿品真空烘干，得442公斤白粉沫固体；收率95.08％，纯度99.67％(HPLC)。
[0018]实施例2
[0019]在5000L搪瓷反应釜中，投入4000公斤二氯乙烷后，500公斤溴化乙酰乙酰苯胺，搅拌均匀后；同时在另外一个2000L反应釜中投入1000公斤二氯乙烷与1000公斤的五氧化二磷，开始同时将5000L反应釜和2000L反应釜升温至二氯乙烷回流，反应温度为83℃；回流1小时后，将5000L反应釜蒸馏出的二氯乙烷冷凝进入2000L反应釜，将2000L反应釜脱水蒸馏后的二氯乙烷冷凝后进入5000L反应釜，控制两个反应釜蒸馏速度同步；反应24小时后，降温至常温；通过压滤机将4-溴甲基喹啉酮分离，再将该4-溴甲基喹啉酮用二氯乙烷进行打浆洗涤后，再经过压滤机分离后，将得到的含二氯乙烷溶剂的湿品真空烘干，得436公斤白粉沫固体；收率93.08％，纯度99.09％(HPLC)。
[0020]实施例3
[0021]在5000L搪瓷反应釜中，投入4000公斤二氯甲烷后，500公斤溴化乙酰乙酰苯胺，搅拌均匀后；同时在另外一个2000L反应釜中投入1000公斤二氯甲烷与1000公斤的五氧化二磷，开始同时将5000L反应
釜和2000L反应釜升温至二氯甲烷回流，反应温度为39℃；回流1小时后，将5000L反应釜蒸馏出的二氯甲烷冷凝进入2000L反应釜，将2000L反应釜脱水蒸馏后的二氯甲烷冷凝后进入5000L反应釜，控制两个反应釜蒸馏速度同步；反应36小时后，降温至常温；通过压滤机将4-溴甲基喹啉酮分离，再将该4-溴甲基喹啉酮用二氯乙烷进行打
浆洗涤后，再经过压滤机分离后，将得到的含二氯乙烷溶剂的湿品真空烘干，得390公斤白粉沫固体；收率83.9％，纯度94.52％(HPLC)。
[0022]对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
[0023]此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
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