[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1749232A [43]公开日2006年3月22日
[21]申请号200510030162.0[22]申请日2005.09.29
[21]申请号200510030162.0
[71]申请人上海康鹏化学有限公司
地址200333上海市同普路1273弄3号
[72]发明人李燕 彭光荣 袁云龙 杨建华 [74]专利代理机构上海光华专利事务所代理人余明伟
[51]Int.CI.C07C 51/08 (2006.01)C07C 57/32 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 3 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及医药中间体的制备方法领域，特别
涉及制备2，4，5－三氟的制备方法领域。
本发明以1，2，4－三氟苯和多聚甲醛及氯化剂反
件下回流水解，得到2，4，5－三氟的粗品，
通过重结晶，得到的2，4，5－三氟含量≥9
9.9％。本发明2，4，5－三氟的制备方法，
合成路线短，条件温和，易实现工业化，并且产品
纯度高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使
用要求。
200510030162.0权 利 要 求 书第1/2页 1.2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于，是通过如下合成路线实现的：
具体步骤为：
(1)在1，2，4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化剂进行氯甲基化反应得到2，4，5-三氟苄氯；
(2)在氰化试剂的机溶剂中加入2，4，5-三氟苄氯进行氰化反应，得到2，4，5-三氟苄氰；
(3)将2，4，5-三氟苄氰在酸性或碱性水溶液中加热水解，反应结束，经后处理得到产品。 2.如权利要
求1所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的氯化剂为，氯化锌与盐酸、硫酸、磷酸或醋酸的混合物，三氯化磷与盐酸、硫酸、磷酸或醋酸的混合物。
3.如权利要求2所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的氯化剂为。
4.如权利要求1所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应温度为-20～100℃。
5.如权利要求4所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应温度为15～30℃。
6.如权利要求1所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的1，2，4-三氟苯与氯化剂的摩尔比为1∶(0.5～1.5)。
7.如权利要求6所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的1，2，4-三氟苯与氯化剂的摩尔比为1∶(0.6～0.8)。
8.如权利要求1所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于步骤(2)所用的氰化剂为、或氰化亚铜。
9.如权利要求1所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于步骤(2)的氰化反应还加入相转移催化剂。
200510030162.0权 利 要 求 书 第2/2页 10.如权利要求9所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于步骤(2)所用的相转移催化剂为四甲基氯化铵或四丁基溴化铵。
11.如权利要求1所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的有机溶剂为乙醇、乙腈、石油醚、甲苯、苯、乙酸乙酯、D M F或N-甲基吡咯烷酮。
12.如权利要求11所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的有机溶剂为乙腈。
13.如权利要求1所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于步骤(2)的反应温度在20～100℃。
14.如权利要求15所述的2，4，5-三氟的制备方法，其特征在于步骤(2)的反应温度为50～90℃。
200510030162.0说 明 书第1/3页
2，4，5-三氟的制备方法
技术领域
本发明涉及2，4，5-三氟的制备方法技术领域。
背景技术
2，4，5-三氟是一种合成用于糖尿病的新药的重要中间体。美国专利6,395,921中报道了用丙二酸二酯在碱作用下和溴苯反应后经脱羧，水解后得到，但是这个方法不适合工业化生产。美国专利6,870,067中报道了用2，4，5-三氟溴苯制成格氏试剂和溴乙烯反应，再用氧化剂氧化得到2，4，5-三氟。这个方法中用到的原料大部分比较贵，特别是氧化剂高碘酸钠，催化剂三氯化钌等。而且由于原料的化学结构，2，4，5-三氟溴苯制成的格氏试剂不稳定，产品中杂质难以控制，最终影响产品质量。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种工艺流程简单、反应条件温和、后处埋简便且产物纯度高、成本低的2，4，5-三氟的制备方法。
本发明中2，4，5-三氟的制备是通过如下合成路线实现的：
具体步骤为：
(1)在1，2，4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化剂进行氯甲基化反应，得到2，4，5-三氟苄氯；
(2)在氰化试剂的有机溶剂中加入2，4，5-三氟苄氯进行氰化反应，得到2，4，5-三氟苄氰；
(3)将2，4，5-三氟苄氰在酸性或碱性水溶液中加热水解，反应结束，经后处理得到产品。 本发明步骤(1)中所述的氯化剂为、氯化锌与盐酸、硫酸、磷酸或醋酸的混合物、
200510030162.0说 明 书 第2/3页三氯化磷与盐酸、硫酸、磷酸或醋酸的混合物等，优选为。1，2，4-三氟苯与氯化剂的摩尔比优选为1∶(0.5～1.5)，最佳的为1∶(0.6～0.8)。对反应温度没有严格限制，常温下反应即可。在-20～100℃都是可行的，优选为15～30℃。
本发明步骤(2)中所述的有机溶剂为乙醇、乙腈、石油醚、甲苯、苯、乙酸乙酯、D M F 或N-甲基吡咯烷酮等，优选为乙腈。为了加快反应速度，可加入适量的水和相转移催化剂，水的加入量最好为有机溶剂体积的1/(1～9)，相转移催化剂优选为四甲基氯化铵或四丁基溴化铵。氰化反应中所用的氰化剂可为，或氰化亚铜等，优选为；反应温度可控制在20～100℃，优选为50～90℃。
本发明步骤(3)可在酸性或碱性的条件下水解，酸性条件是指在盐酸、醋酸或硫酸等条件下反应，其水溶液浓度可为5～70％，优选为30～50％；反应温度为50～150℃，优选为90～110℃；碱性条件是指在氢氧化钠或氢氧化钾水溶液条件下反应，其水溶液浓度为2～50％，优选为10～20％；反应温度为30～110℃，优选为80～100℃。
本发明2，4，5-三氟的制备方法，以1，2，4-三氟苯和多聚甲醛及氯化剂反应，得到的粗品再通过蒸馏，得到2，4，5-三氟苄氯，再在溶剂和相转移催化剂中，进行氰化反应，得到粗品通过蒸馏精制，得到2，4，5-三氟苄氰，在酸性或碱性的条件下水解，得到2，4，5-三氟的粗品，通过重结晶，得到的2，4，5-三氟含量≥99.9％。
本发明的有益效果：本发明2，4，5-三氟的制备方法，原料成本低，条件温和，后处理简单，易实现工业化，且产品纯度高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用要求，宜于大规模工业生产。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：2，4，5-三氟苄氯的制备
在250ml的四口反应瓶中加入1，2，4-三氟苯84克(0.64mol)，多聚甲醛24克(0.8mol)，在室温下滴加52克(0.45m o l)，滴加完后保温1～2小时，到入冰水中水解，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行减压蒸馏，得到2，4，5-三氟苄氯75克，含量99.3％，收率65％。 实施例2：2，4，5-三氟苄氯的制备
按实施例1，以100ml醋酸和77克三氯化磷代替，得到2，4，5-三氟苄氯60克，含
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