(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710734713.4
(22)申请日 2017.08.11
(71)申请人 重庆沃肯精细化工有限公司
地址 400000 重庆市北部新区财富大道15
号重庆高科财富园财富二号A栋4楼
10#
(72)发明人 杨冰
(51)Int.Cl.
C07C 51/363(2006.01)
C07C 57/58(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供对溴甲基苯丙酸的合成方法，包
括如下步骤：1)、以2-苯基丙酸为原料，溴盐类离
化试剂，在一定温度下反应一定的时间；2)、用有
机溶剂从步骤1)产物中萃取出对溴甲基苯丙酸，
所得到的含对溴甲基苯丙酸的萃取液经水洗涤
后，浓缩得到对溴甲基苯丙酸粗品，粗品再经过
溶剂重结晶得到对溴甲基苯丙酸精品；3)、脱除
萃取后溴盐类离子液体中大部分水和有机溶剂。权利要求书1页 说明书3页CN 107573230 A 2018.01.12 C N 107573230
A
1.一种对溴甲基苯丙酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)、以2-苯基丙酸为原料，溴盐类离子液体作为反应溶剂，甲醛和溴化氢作为溴甲基化试剂，在一定温度下反应一定的时间；
2)、用有机溶剂从步骤1)产物中萃取出对溴甲基苯丙酸，所得到的含对溴甲基苯丙酸的萃取液经水洗涤后，浓缩得到对溴甲基苯丙酸粗品，粗品再经过溶剂重结晶得到对溴甲基苯丙酸精品；
3)、脱除萃取后溴盐类离子液体中大部分水和有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种对溴甲基苯丙酸的合成方法，其特征在于：所述溴盐类离子液体可以是1-丁基-3-甲基咪唑溴盐、1-己基-3-甲基咪唑溴盐、1-十二烷基-3-甲基咪唑溴盐、1-十六烷基-3-甲基咪唑溴盐中任意一种或者它们的混合物，该溴盐类离子液体与2-苯基丙酸间的重量比在0.2～1之间。
3.根据权利要求1所述的一种对溴甲基苯丙酸的合成方法，其特征在于：步骤1)中所使用的甲醛可以是多聚甲醛，也可以是甲醛水溶液，用量为原料2-苯基丙酸摩尔量的1～2倍。
4.根据权利要求1所述的一种对溴甲基苯丙酸的合成方法，其特征在于：所述溴化氢为氢溴酸水溶液，溴原子用量为2-苯基丙酸摩尔量的1～2倍。
5.根据权利要求1所述的一种对溴甲基苯丙酸的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述反应温度为20～100度，反应时间为5～8小时。
6.根据权利要求1所述的一种对溴甲基苯丙酸的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中的有机溶剂为二氯甲烷、、乙酸乙酯、丙酮、甲苯中任意一种。
7.根据权利要求1所述的一种对溴甲基苯丙酸的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、丙酮、甲苯。
8.根据权利要求1所述的一种对溴甲基苯丙酸的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中脱除萃取后溴盐类离子液体中水和有机溶剂的方法为，升温到50度，真空蒸除。
9.根据权利要求6所述的一种对溴甲基苯丙酸的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙酸乙酯。
10.根据权利要求6所述的一种对溴甲基苯丙酸的合成方法，其特征在于：所述重结晶溶剂为丙酮。
权 利 要 求 书1/1页CN 107573230 A
一种对溴甲基苯丙酸的合成方法
技术领域
[0001]本发明属于有机合成领域，更具体的说是一种对溴甲基苯丙酸的合成方法。
背景技术
[0002]对溴甲基苯丙酸(结构式如下)是合成洛索洛芬钠的关键中间体。洛索洛芬钠是1986年由日本三共开发上市的一种非甾体抗炎镇痛药，该药镇痛作用强，消化道副作用小。该药至上市以来，已经被做成多种类型的制剂，目前渐渐成为了解热镇痛药物市场的一线用药，市场容量也变得越来越大。
[0003]
[0004]对溴甲基苯丙酸作为洛索洛芬钠的一个关键中间体，其质量及价格对洛索洛芬钠有着直接的影响。如何更好地合成对溴甲基苯丙酸，是解决洛索洛芬钠保质保量进行市场供应的关键。
[0005]现有公开的对溴甲基苯丙酸的合成工艺主要有两种，如下所示：
[0006]
[0007]第一种方法一般都是由对甲基苯丙酸，利用溴素、三溴化磷或NBS等溴代试剂进行溴化进行制备(CN103342636，CN103265426，CN1294115，CN101412670)；第二种方法一般是用2-苯基丙酸为原
料，通过溴甲基化来实现(CN105753685，CN 104355988，CN104744237)。[0008]其中第一种方法的原料对甲基苯丙酸的制备较为复杂，成本较高；在反应中溴素等溴化试剂在溴原子的利用率方面较低。因此这种方法原材料成本较高，在目前市场竞争中不具备优势，从而被渐渐淘汰。第二种方法的原料2-苯基丙酸可以利用已知成熟的方法便宜地得到(CN105753685，CN104292098)，后续使用路易斯酸作为催化剂，利用甲醛和氢溴酸水溶液作为溴甲基化试剂，可以方便地得到对溴甲基苯丙酸。该方法原料成本显著降低，
同时工艺简单，适合工业化，因此目前被广泛用于工业化生产中。
[0009]然而，第二种工艺方法目前仍然具有较大的不足。例如在溴甲基化过程中，苯环上的区域选择性较差，在生成对位溴甲基化产物的同时，也会有一定量邻位溴甲基化产物生成；同时在反应中需要使用大量的路易斯酸作为催化剂，这些路易斯酸目前以浓硫酸较为常用，但这些浓硫酸等路易斯酸只能使用一次，不能被回收，因此该方法会形成大量的废酸液体，这为环境保护带来了很大的麻烦；此外，大量强酸性催化剂的使用，为反应设备的防腐也带来了很大困难。
发明内容
[0010]针对上述现有技术中的不足之处，本发明提供一种化学选择性高、反应溶剂可以反复利用并且不会造成大量废酸液体的对溴甲基苯丙酸的合成方法。
[0011]为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：一种对溴甲基苯丙酸的合成方法，包括如下步骤：
[0012]1)、以2-苯基丙酸为原料，溴盐类离子液体作为反应溶剂，甲醛和溴化氢作为溴甲基化试剂，在一定温度下反应一定的时间；
[0013]2)、用有机溶剂从步骤1)产物中萃取出对溴甲基苯丙酸，所得到的含对溴甲基苯丙酸的萃取液经水洗涤后，浓缩得到对溴甲基苯丙酸粗品，粗品再经过溶剂重结晶得到对溴甲基苯丙酸精品；
[0014]3)、脱除萃取后溴盐类离子液体中大部分水和有机溶剂。
[0015]作为优选，所述溴盐类离子液体可以是1-丁基-3-甲基咪唑溴盐、1-己基-3- 甲基咪唑溴盐、1-十二烷基-3-甲基咪唑溴盐、1-十六烷基-3-甲基咪唑溴盐中任意一种或者它们的混合物，该溴盐类离子液体与2-苯基丙酸间的重量比在 0.2～1之间。
[0016]作为优选，所使用的甲醛可以是多聚甲醛，也可以是甲醛水溶液，用量为原料2-苯基丙酸摩尔量的1～2倍。
[0017]作为优选，所述溴化氢为氢溴酸水溶液，溴原子用量为2-苯基丙酸摩尔量的1～2倍。
[0018]作为优选，所述反应温度为20～100度，反应时间为5～8小时。
[0019]作为优选，用于萃取的有机溶剂为二氯甲烷、、乙酸乙酯、丙酮、甲苯中任意一种。
[0020]作为优选，重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、丙酮、甲苯。
[0021]作为优选，脱除萃取后溴盐类离子液体中水和有机溶剂的方法为，升温到 50度，真空蒸除。
[0022]通过以上技术方案可以看出，本发明通过使用溴盐类离子液体作为溴甲基化的反应溶剂，不仅有效提高了反应本身的化学选择性，同时也避免的大量酸废液的形成，降低生产成本的同时，大大有利于环境保护，适宜推广应用。
具体实施方式
[0023]下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明。
[0024]一种对溴甲基苯丙酸的合成方法，包括如下步骤：
[0025]步骤1)将150克2-苯基丙酸、185克氢溴酸水溶液以及36克多聚甲醛置于反应瓶中，加入100克的1-十二烷基-3-甲基咪唑溴盐，之后升温到60度反应6小时；GC中控2-苯基丙酸反应完全。
[0026]步骤2)冷却反应液到室温，加入500毫升乙酸乙酯，搅拌10分钟后静置分层；下层离子液体层再用
100毫升乙酸乙酯萃取一次；合并两次的乙酸乙酯层，之后用去离子水洗涤至中性；浓缩乙酸乙酯后得对溴甲基苯丙酸粗品；该粗品经丙酮重结晶，再经烘燥后得209克对溴甲基苯丙酸；收率86％，HPLC纯度大于99％。
[0027]步骤3)上述分出的1-十二烷基-3-甲基咪唑溴盐离子液体层，升温到50 度，真空蒸除残留的有机溶剂和部分水份，之后直接套用到下一批次反应中；其反应活性基本不变。[0028]通过使用溴盐类离子液体作为溴甲基化的反应溶剂，不仅有效提高了反应本身的化学选择性，同时也避免的大量酸废液的形成，降低了生产成本的同时还避免对环境造成污染，也免去了对大量废酸废液的处理工艺。
[0029]通过一系列实验，本发明考察了不同反应溶剂对溴甲基化反应收率及选择性的影响，在此不一一赘述，实验数据如下表所示：
[0030]
反应溶剂选择性(邻对位比)收率
1浓硫酸17∶8368％
2溴化锌12∶8872％
31-丁基-3-甲基咪唑溴盐8∶9283％
41-己基-3-甲基咪唑溴盐5∶9585％
51-十二烷基-3-甲基咪唑溴盐4∶9687％
61-十六烷基-3-甲基咪唑溴盐5∶9585％
71-十八烷基-3-甲基咪唑溴盐6∶9482％[0031]以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
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