生物等效性试验是新药研发过程中评价药品质量和桥接安全性、有效性数据的重要手段。在生物等效性试验中，一般通过比较受试制剂和参比制剂的相对生物利用度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。血药浓度-时间曲线下面积(area under the curve, AUC)反映暴露的程度，峰浓度(Cmax)和达峰时间（Tmax）是受到吸收速度影响的参数。如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同摩尔剂量下给药后，生物利用度(吸收速度和程度）落在预定的接受限度内，则被认为生物等效。设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂有相似的安全性和有效性。 《中华人民共和国药典》2015年版第4部《药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则》指出：对于高变异物，如果认为Cmax差异较大但对于临床的影响不大，基于临床的充分理由，则可放宽接受范围，Cmax的可以接受的最宽范围为69.84%~143.19%。2015年CFDA颁布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》指出：对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例
的调整。国内对于高变异药物生物等效性评价尚无专项的指导原则 , 黄钦等指出高变异药物的生物等效性试验是一个比较复杂的问题，同时也是一个引人关注的现实课题。本文参考国内外法规、指导原则及文献，旨在对高变异药物生物等效性试验及量化评价进行系统阐述。
01
高变异药物生物等效性问题的复杂性
1.1高变异药物的定义
高变异药物(highly variable drug)是指有一个或多个生物等效性评价指标的个体内变异性(within-subject coefficient of variation，CV)≥30%的药物制剂。FDA统计的2003年到2005年之间212项生物等效性试验中有33项高变异物。如果采用常规例数的受试者评价会造成把握度太小，II类错误的可能性大，容易把等效制剂判为不等效。不采用大量受试者很难去评价高变异药物的生物等效性，但入组较多的受试者首先会带来伦理学的问题，健康受试者无法从试验中受益，其次增加了试验成本和试验运行管理的难度(因试验条件的限制不能同时入组全部受试者，临床操作可行性降低)。台州市实验中学
图1显示了两种药物的生物等效性结果，药物A是正常变异，药物B的个体内变异较大，图中 X轴上80%~125%代表着生物等效限，这两个生物等效性研究中，参比与受试制剂药动学参数（Cmax、AUC）的几何均数比（GMR）均接近于1，对于药物A， GMR的90%置信区间在生物等效限范围内，等效性成立。而药品B，其GMR的 90%的置信区间不符合生物等效限，等效性不成立。虽然药物B的 GMR接近于1，说明试验制剂可能是一个基于良好设计，在体内与参比制剂行为一致的产品，但必须增加受试者例数才能使药品B符合生物等效限。
1.2 造成高变异的相关因素
大部分高变异药物为生物药剂学分类中的2类或4类，这类药物具有溶解度低、首过效应大、生物利用度低、酸不稳定性高、亲脂性高等特性。除了药物本身的因素，制剂因素和饮食时间也可影响药物的变异性，这些药物的血药浓度非常的低，在这种情况下，准确地描述药代动力学参数难度较大。常见的高变异药物包括抗抑郁药阿弋美拉汀、激素类药物黄体酮、钙通道阻滞剂维拉帕米等。
高变异仿制药物的申请可能会因一次失败的生物等效性试验不予批准，需要重复多次体内生物等效性试验直至达到要求。这不仅仅会带来伦理问题，而且会增加药物研发的成本，最终将会加重病人的用药成本。如果采用常规例数的受试者评价会造成把握度太小，II类错误的可能性大，采用常规的双交叉试验设计和80%~125%的生物等效限，两周期均服用参比制剂，都有可能得到不等效性结论，这种情况已经在氯丙嗪和维拉帕米的生物等效性试验中被证实。由此可见，普通的法规已不适用于高变异药物生物等效性试验。
02
国际上关于高变异药物采纳的法规
进程雷达
广州双食记关于高变异药物生物等效性方法的探讨在国内国际会议中讨论了很多年。2004年，FDA考虑是否对于高变异药物采纳一种固定的方法进行评价。同年4月，FDA仿制药部门（FDA’s office of generic drugs ,OGD)成立了关于高变异药物生物等效最优方案研究的临床药学咨询委员会。随后收集了关于高变异药物解决方法的各种提议，包括采用重复交叉设计、多剂量稳态评价、成组序贯研究等。最后经过筛选考虑采纳用重复参比制剂法计算个体药代动力学参数变异性，等效限80%~125%扩大到70%~143%。FDA的仿制药物部门随后做了仿真研究来验证方案是否可行，并成立了一个工作小组去研究参比制剂校正的平均生物等效性方法。基于仿真研究的结果，在2006年4月工作小组提出了参比制剂校正的平均生物等效性试验方案。FDA的仿制药部门经多方面考虑最终决定对高变异药物采用参比制剂校正的平均生物等效性试验方案。并于2010年发布了第1个属于高变异药品(黄体酮胶囊)的生物等效性试验指导原则(草案)。在FDA提出方案之后，EMA于2010年也出台了相应的高变异药物生物等效性试验的法规。均利用参比制剂的个体内变异对参数生物等效限作比例化调整，均要求对参比制剂是重复设计。下面我们具体介绍两个权威指南中生物等效限界值调整的公式以及相应样本含量的估算方法。
2.1 FDA对于高变异药物生物等效性试验采纳的方法
参比制剂校正的平均生物等效性(reference-scaled average bioequivalence，RSABE)对于AUC和Cmax等效性评估如下式1： 宜万
..........(1)上海市轨道交通近期建设规划(2017-2025)
µT为受试制剂药动学参数对数转化后的体均值，µR为参比制剂药动学参数对数转化后的体均值，σWR代表参比制剂的个体标准差，θS=（ln1.25)2 /σ2WO，并且σWO是管理机构（regulatory agency）预先设定的常数。在这个模型中μT-μR的等效限如式2：
..........(2)
FDA将σWO的值设为0.25。 FDA随后对此方案提出了2点补充说明：
（1）当σWR大于或等于0.294（即CV≥30%)时采用比例均化生物等效性。
（2）点估计的范围在0.8~1.25，即要求Cmax和AUC的GMR在0.8~1.25范围内。使用点估计范围会提高医生和患者对仿制药品的信任。
2.2 EMA
张锷
当参比制剂的个体变异大于或等于预先设定的值(CVWR为30%，即个体内标准差SWR=0.294）时，可以用以下公式（3）比例化。
..........(3)
σWO是预先设定的标准差，由监管机构设置。SWR代表参比制剂的个体内标准差，与FDA提出的公式σWR是相同参数。-0.223和+0.223即为ln0.8和ln1.25，这意味着可根据SWR值的大小来相应扩大生物等效限。在公式4 中将0.223/σWO是定义为常数k。：
..........(4)
个体内变异系数和参比制剂个体内标准差的换算公式见公式5：
..........(5)
EMA设定σWO = 0.294，根据公式4可计算常数k为0.760。EMA规定的扩大的生物等效限公式如式6：
.......(6)
2.3 EMA和FDA的对比
图2 FDA和EMA生物等效限随个体内变异系数变化对比
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