(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.04.09
C N 103709220
A (21)申请号 201410013037.8
(22)申请日 2014.01.13
C07H 19/073(2006.01)
C07H 1/00(2006.01)
A61K 31/7072(2006.01)
A61K 31/7068(2006.01)
A61P 31/20(2006.01)
(71)申请人河南省科学院高新技术研究中心
地址450002 河南省郑州市金水区红专路
56号
(72)发明人陶乐 郭晓河 李玉江 王强
常俊标 董黎红
(74)专利代理机构郑州联科专利事务所(普通
合伙) 41104
代理人时立新
(54)发明名称
成方法及其药物用途
(57)摘要
本发明公开了3-甲基尿苷和4-甲基胞苷
核苷类化合物、合成方法及其药物用途，属药
物化学领域。该类化合物具有如下结构通式：该类化合物
对糖环和碱基同时进行修饰，增加了化合物的活
性和减小毒性，为此类药物的开发提供了较好的
应用前景，可以应用于抗HBV 药物的制备。合成方
法简单易行，为大量合成此类化合物提供了条件。
(51)Int.Cl.
权利要求书3页 说明书15页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书3页 说明书15页(10)申请公布号CN 103709220 A
1.3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物，其特征在于，其具有如下结构通式：
。
2.如权利要求1所述的合成3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物的方法，其特征在于，具体包括以下实验步骤：
将化合物1-O-乙酰基-1,3,5-O-三苯甲酰基-β-D--呋喃核糖1或1,3,5-O-三苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖21分别与溴化氢醋酸溶液反应得到化合物2或22，将化合物2或22分别与保护的尿嘧啶反应得到化合物3或23，将化合物3或23用氨甲醇的饱和溶液脱去羟基保护基得到化合物4或24，将化合物4与碳酸二苯酯，碳酸氢钠反应生成化合物5，化合物5与对甲基苯磺酸，3,4-二氢吡喃反应得到化合物6，化合物6在氢氧化钠水溶液中反应得到化合物7，化合物7与二乙胺基三氟化硫反应得到化合物8，化合物8与对甲基苯磺酸在甲醇溶液中脱保护得到化合物9，化合物9或24与三苯基膦，碘和咪唑反应生成化合物10或25，化合物10或25与甲醇钠的甲醇溶液回流得到化合物11或26，然后将化合物11或26和叠氮钠，氯化碘反应得到化合物12或27，化合物12或27与4-二甲氨基吡啶, 苯甲酰氯反应得到化合物13或28，然后将化合物13或28与磷酸氢二钾，四丁基硫酸氢铵，间氯过氧苯甲酸，间氯苯甲酸反应得到化合物14或29，将化合物14或29在饱和氨甲醇中脱保护得到化合物15或30，将化合物15或30与对甲基苯磺酸，3,4-二氢吡 喃反应得到化合物16或31，然后化合物16或31和氢化钠，反应得到化合物17或32，最后将化合物17或32与对甲基苯磺酸在甲醇溶液中脱保护得到化合物a或c；
化合物16与三氮唑，三氯氧磷，浓氨水，饱和氨气甲醇溶液反应得到化合物18，化合物18与对甲基苯甲酸反应得到化合物19，化合物19与反应得到化合物20，化合物20与氢氧化钠溶液反应，得到化合物b；
化合物29与三氮唑，三氯氧磷，浓氨水反应得到化合物33，化合物33与饱和氨气甲醇溶液反应得到化合物34，化合物34与反应得到化合物35，化合物35与氢氧化钠溶液反应得到化合物d。
3.如权利要求1所述的3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物的在制备药物方面的应用，其特征在于，以其为活性成分，将其应用于抗HBV药物的制备。
1/15页
3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药
物用途
技术领域
[0001]
本发明涉及核苷类化合物、其制备方法及其应用，尤其涉及3-甲基尿苷和4-甲基
胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途，属药物化学领域。背景技术
[0002]
世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV ）感染者，其中3.5～4亿为HBV 慢性感染者，每年由于急慢性HBV 感染而死亡的人数达到100万，并呈上升趋势。而我国是乙肝大国，占据其中的1/3，有1.2亿HBV 携带者。从数据可知，乙肝病毒感染已成为危害人类健康的重要疾病，因此对HBV 感染者进行有效的抗HBV 在全世界特别是在我国显得尤为迫切。 [0003] 国内外在HBV 感染研究中，认为HBV 的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV 相关性肝细胞癌。因此，抗病毒是慢性乙肝的关键，被认为是迄今为止HBV 感染最基本的病因，以抑制肝炎病毒复制为依据。
[0004] 干扰素（interferon, IFN ），是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一种细胞因子。主要分为α、β和γ三型，其中IFN-α和β具有直接抗病毒作用。目前，IFN-α在抗HBV 中的问题是效果有限，抑制病毒复制但难以清除病毒，而且停药后有复发现象。
[0005] HBV 为双股DNA 病毒，其复制需经过逆转录过程，核苷类似物（nucleoside analogue ）可抑制HBV-DNA 逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用。
[0006] 拉米夫定（lamivudine, LMV ），是一种嘧啶核苷类抗病毒药，作为酶底物dCTP 竞争性抑制剂，通过抑制病毒逆转录酶及DNA 多聚酶，终止病毒DNA 链延长，故可使HBV-DNA 很快减少。清除HBe 和促进HBeAg/抗HBe 的血清转换，减少血液和肝脏内的病毒载量。Schmilovitz Weiss 等的临床研究表明，给急性重型肝炎患者口服LMV 后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA 的复制，使患者获得病毒学、肝组织学和肝脏生化功能的改善，且患者耐受性好，无明显不良反应。但长期用LMV 易导致HBV 突变株而降低疗效，且价格较贵，口服吸收率低，停药后极易产生“反跳”现象。
阿德福韦（adefovir, ADV ），是一种无环腺嘌呤核苷单磷酸，可绕过第一步磷酸化，后者常常是核苷类药物在细胞内转化的关键步骤并影响药效。它不需要转化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA 聚合酶与逆转录酶。体内外研究表明，ADV 可明显抑制HBV 野生型和LMV 诱导病毒变异株的复制。
对由LMV 耐药病毒株引起的急性或亚急性重型肝炎，较早加用ADV ，能减缓或终止病情恶化，降低病死率。目前尚未发现有对ADV 耐药的病毒株，故其有望成为对其他核苷类似物耐药病毒株的有效药物。
[0007] 恩替卡韦（entecavir, ETV ）、替比夫定（Telbivudine, LdT ）已经批准上市，其他一些核苷类抗病毒药物如克拉夫定（clevudine ）Ⅰ期临床研究已经完成。恩曲他滨说 明 书CN 103709220 A
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