(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011057788.1(22)申请日 2020.09.30
(71)申请人 南方医科大学
地址 510515 广东省广州市白云区沙太南
路1023号-1063号(72)发明人 周中振 何家朋 刘洁 (74)专利代理机构 广州粤高专利商标代理有限
公司 44102
代理人 冯振宁(51)Int.Cl.
C07C 225/22(2006.01)C07D 333/20(2006.01)C07D 307/52(2006.01)C07D 309/14(2006.01)C07D 333/28(2006.01)C07D 307/22(2006.01)C07D 309/04(2006.01)C07D 307/14(2006.01)
C07D 333/36(2006.01)C07D 295/112(2006.01)C07C 221/00(2006.01)C07C 201/08(2006.01)C07C 205/45(2006.01)C07C 45/29(2006.01)C07C 49/84(2006.01)C07C 41/30(2006.01)C07C 43/23(2006.01)A61P 11/06(2006.01)A61P 17/00(2006.01)A61P 37/08(2006.01)A61P 11/00(2006.01)A61P 19/02(2006.01)A61P 17/06(2006.01)A61P 25/28(2006.01)A61P 25/18(2006.01)A61P 25/16(2006.01)A61P 25/24(2006.01)
(54)发明名称
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及氨基苯基酮类化合物及其制备方法与应用。本发明提供的氨基苯基酮类化合物对PDE4都具有良好的抑制作用，并且还有较好的生物利用度，可应用于制备PDE4相关疾病的药物中，增加PDE4相关疾病药物的可选择范围；其中，部分氨基苯基酮类化合物效果与阳物效果相当，具 有较好的开发潜力。
权利要求书2页 说明书46页 附图1页
CN 112321440 A 2021.02.05
C N 112321440
A
1.一种氨基苯基酮类化合物，其特征在于，所述氨基苯基酮类化合物具有式(I)结构：
其中，R1为甲基、二氟甲基或乙基；
R2为NH2，且NH2上至少一个H被C5～6环烷基、C4～5杂环烷基、C4～5杂芳基、C1～4烷基或C3～4的烯基取代，或NH2上两个H均被取代并与N形成四氢吡咯环或六氢吡啶环；
R3为C3～4烷基、C5～6环烷基或-(CH2)n-C6芳基，n＝1～2。
2.根据权利要求1所述氨基苯基酮类化合物，其特征在于，所述R3为-(CH2)n-C6芳基，n＝1～2，且C6芳基上至少一个H被-O-(CH2)m CH3取代，m＝0～2。
3.根据权利要求1所述氨基苯基酮类化合物，其特征在于，所述R2为NH2，且NH2上的一个H被C1～4烷基取代，C1～4烷基上至少一个H被C4～5杂环烷基、C4～5杂芳基、C3～6环烷基取代。
4.根据权利要求3所述氨基苯基酮类化合物，其特征在于，所述C4～5杂芳基上至少一个H 被卤素原子取代。
5.一种氨基苯基酮类化合物，其特征在于，所述氨基苯基酮类化合物具有式(I)结构：
其中，所述R1为甲基、二氟甲基或乙基；
R2为NH2，且NH2上一个H被-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2-CH＝CH、
取代；
或R2为NH2，且NH2上两个H被均被-CH2-CH＝CH取代，或NH2上两个H被取代并与N形成四氢吡咯环或六氢吡啶环；
R3为-C H C H2(C H3)2、-C H2C H2C H3、-C H2C H2C H2C H3、
6.根据权利要求5所述氨基苯基酮类化合物，其特征在于，所述R2为NH2，且NH2上一个H 被-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、取代；
R3为-CH2CH(CH3)2、
7.根据权利要求6所述氨基苯基酮类化合物，其特征在于，所述R1为甲基；R2为NH2，且NH2上一个H被-CH2CH3或取代；R3为-CHCH2(CH3)2。
8.权利要求1～7任一所述氨基苯基酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下方法：
方法(A)：以取代3-氨基-4-烷氧基苯基酮与烷基醛、烷基酮、环烷基酮或杂环烷基酮为原料，添加溶剂、还原剂，23～27℃反应完全，即得；
或方法(B)：以取代3-氨基-4-烷氧基苯基酮与单卤代烯烃为原料，添加溶剂、碱试剂、催化剂，75～85℃反应完全，即得；
或方法(C)：以取代3-氨基-4-烷氧基苯基酮与两端卤代烃为原料，添加溶剂、碱试剂、催化剂，75～85℃反应完全，即得。
9.权利要求1～7任一所述氨基苯基酮类化合物在制备磷酸二酯酶4抑制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述磷酸二酯酶4抑制剂为磷酸二酯酶4B抑制剂。
氨基苯基酮类化合物及其制备方法与应用
技术领域
[0001]本发明属于药物化学技术领域。更具体地，涉及氨基苯基酮类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
[0002]磷酸二酯酶4(PDE4)是cAMP的特异性水解酶，它广泛分布于神经组织与炎症细胞中，可以作为炎症疾病与神经精神系统疾病的靶点。其中，cAMP是调节物质代谢和生物学功能的重要物质，通过cAMP/PKA/CREB通路调控神经营养因子(BDNF)的浓度，对突触可塑性以及记忆的形成和巩固起到重要作用。如PDE4被抑制，则cAMP浓度上调，导致PKA激活，使得细胞核内CREB磷酸化，进而上调BDNF浓度，可以缓解抑郁症；此外，cAMP浓度上调，会导致NF-κB的核转移，下调细胞内炎症因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6等)水平，进而缓解神经炎症，减少神经元凋亡，增强认知，缓解抑郁症病程。PDE4抑制剂已经用于多种疾病的研究，例如哮喘、过敏性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿关节炎、银屑病、阿尔兹海默病、精神分裂症，帕金森综合征、抑郁症等。 [0003]目前，已经上市的PDE4抑制剂仅有罗氟司特、阿普司特和Crisaborole三个，并且在实际的临床应用中，上述三个PDE4抑制剂均存在不同程度的不良反应，主要为恶心、呕吐等，影响患者适应性。可见，目前可供选择的PDE4抑制剂种类非常少，仍有必要继续研究开发新型的PDE4抑制剂。
发明内容
[0004]本发明要解决的技术问题是克服现有技术可供选择的PDE4抑制剂种类较少的缺陷和不足，提供氨基苯基酮类化合物在制备磷酸二酯酶4抑制剂中的应用。发明人发现，特定结构的氨基苯基酮类化合物具有良好的磷酸二酯酶4抑制活性，可以用于磷酸二酯酶4代谢相关的疾病中。
[0005]因此，本发明的目的是提供一种氨基苯基酮类化合物。
[0006]本发明另一目的是提供所述氨基苯基酮类化合物的制备方法。
[0007]本发明另一目的是提供所述氨基苯基酮类化合物在制备磷酸二酯酶4抑制剂中的应用。
[0008]本发明上述目的通过以下技术方案实现：
[0009]一种氨基苯基酮类化合物，所述氨基苯基酮类化合物具有式(I)结构：
[0010]
[0011]其中，R1为甲基、二氟甲基或乙基；
[0012]R2为NH2，且NH2上至少一个H被C5～6环烷基、C4～5杂环烷基、C4～5杂芳基、C1～4烷基或
C3～4的烯基取代，或NH2上两个H均被取代并与N形成四氢吡咯环或六氢吡啶环；
[0013]R3为C3～4烷基、C5～6环烷基或-(CH2)n-C6芳基，n＝1～2。
[0014]进一步地，所述R3为-(CH2)n-C6芳基，n＝1～2，且C6芳基上至少一个H被-O-(CH2) CH3取代，m＝0～2。
m
[0015]更进一步地，所述R2为NH2，且NH2上的一个H被C1～4烷基取代，C1～4烷基上至少一个H 被C4～5杂环烷基、C4～5杂芳基、C3～6环烷基取代。
[0016]进一步地，所述C4～5杂芳基上至少一个H被卤素原子取代。
[0017]另外的，一种氨基苯基酮类化合物，所述氨基苯基酮类化合物具有式(I)结构：
[0018]
[0019]其中，所述R1为甲基、二氟甲基或乙基；
[0020]R2为NH2，且NH2上一个H被-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2-CH＝CH、
取代；
[0021]或R2为NH2，且NH2上两个H被均被-CH2-CH＝CH取代，或NH2上两个H被取代并与N形成四氢吡咯环或六氢吡啶环；
[0022]R3为-C H C H2(C H3)2、-C H2C H2C H3、-C H2C H2C H2C H3、
[0023]优选地，所述R2为NH2，且NH2上一个H被-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、取代；
[0024]R3为-CH2CH(CH3)2、
[0025]更优选地，所述R1为甲基；R2为NH2，且NH2上一个H被-CH2CH3或取代；R3为-
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