[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101112627A [43]公开日2008年1月30日
[21]申请号200710093838.X [22]申请日2007.05.29
[21]申请号200710093838.X
[71]申请人中国人民解放军第二军医大学
地址200433上海市杨浦区翔殷路800号第二军
医大学长征医院
[72]发明人张纯 叶朝阳 樊蓉 陈万生 [74]专利代理机构上海光华专利事务所代理人余明伟
[51]Int.CI.A61L 31/16 (2006.01)A61L 33/04 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 47 页 附图 2 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及一种封管液枸橼酸钠注射液的配方
及其制备方法和用途。本发明设计的体外中心静脉
插管仿真装置设备简单、成本低、仿真性好，为封
管液的临床前研究提供了体外筛选封管液的试验装
置。筛选的该封管液具有防治凝血和抗感染双重作
用，药理作用较强，疗效确切，性质稳定，安全低
毒，质量可控，直接使用，作用更理想，克服了封
管中凝血与感染两大难题，避免了抗生素给患者带
来的不良影响，与同类产品相比具有显著的优势。
且原料来源丰富，制备工艺简单，可行性强，适用
因此，本发明能够在较短的时间内产生巨大的社会
效益和经济效益。
200710093838.X权 利 要 求 书第1/2页 1.封管用枸橼酸钠注射液，其特征在于，该封管用枸橼酸钠注射液包括枸橼酸钠35.0％～50.0％、pH调节剂0.1％～4.0％和增稠剂0.0％～20.0％，加溶剂至1000ml； 其中，所述的p H调节剂是包括枸橼酸、醋酸、酒石酸或乳酸中的一种或多种； 所述的溶剂是包括水溶剂和非水溶剂中的一种；水溶剂主要是注射用水，非水溶剂是包括丙二醇、聚乙二醇或甘油中的一种或多种；
所述的可用于注射剂的增稠剂是包括甘油、聚乙二醇或泊洛沙姆F68中的一种或多种，加入增稠剂的剂量范围需要依据泊肃叶方程进行优化和计算。
2.根据权利要求1所述的封管用枸橼酸钠注射液，其特征在于，所述的该封管液中含枸橼酸钠45.0％～50.0％；
所述的pH调节剂是枸橼酸或酒石酸中的一种或多种；
所述的溶剂是水溶剂；
所述的非水溶剂是包括丙二醇、聚乙二醇或甘油中的一种或多种； 所述的可用于注射剂的增稠剂是甘油。
3.根据权利要求1或2所述的封管用枸橼酸钠注射液，其特征在于，所述的该封管液中含枸橼酸钠49.0％或50.0％。
4.根据权利要求1或2所述的封管用枸橼酸钠注射液，其特征在于，所述的该封管液中所述的pH调节剂是0.3％的枸橼酸；
所述的水溶剂是注射用水；
所述的非水溶剂是聚乙二醇或甘油中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的封管用枸橼酸钠注射液，其特征在于，所述的该封管液中所述的可用于注射剂的增稠剂是15％的甘油。
6.根据权利要求1或2所述的封管用枸橼酸钠注射液，其特征在于，所述的该封管液的配方与制备方法是：枸橼酸钠467g、枸橼酸3g，加注射用水至1000m l。
7.根据权利要求1或2所述的封管用枸橼酸钠注射液，其特征在于，所述的该封管液的配方与制备方法是：枸橼酸钠467g、枸橼酸3g、甘油150g，加注射用水至1000ml。
8.根据权利要求1或2所述的封管用枸橼酸钠注射液，其特征在于，所述的该封管液的配方与制备方法是：枸橼酸钠467g、枸橼酸3g，加乙醇至1000m l。
9.根据权利要求1或2所述的封管用枸橼酸钠注射液，其特征在于，所述的该封管液筛选所使用的插管体外仿真血液流动模型是包括容器(1)、导管(2)、流量调节器(3)、水浴锅(4)、烧杯(5)、导管(6)、恒流泵(7)、夹子(8)、三通接头(9)和留置导管
200710093838.X权 利 要 求 书 第2/2页
(10)，各部件按顺序连接。
10.根据权利要求9所述的封管用枸橼酸钠注射液，其特征在于，所述的该封管液筛选所使用的插管体外仿真血液流动模型中的导管(2)选用橡胶管，通过恒流泵(7)的导管(6)选用硅胶管；容器(1)是塑料桶，应足够大，最小容量应满足夜间流量；大烧杯(5)的容量应尽量大，以保证在液体从上一容器导入后能与其
中已加热后的液体迅速混合后没有明显的温度变化；恒流泵应具有合适的流速范围，塑料桶的容量与恒流泵的最大流速16ml/mm。
11.根据权利要求10所述的封管用枸橼酸钠注射液，其特征在于，所述的该封管液筛选所使用的插管体外仿真血液流动模型中的塑料桶容量40L、橡胶管内径6mm、硅胶管内径6mm、大烧杯容量1000ml、静脉留置导管(A1.0ml V1.1ml)。
12.封管用枸橼酸钠注射液在制备封管用产品中的应用。
13.封管用枸橼酸钠注射液的组合物在制备封管用产品中的应用。
14.根据权利要求12或13所述的封管用枸橼酸钠注射液的应用，其特征在于，所述的封管用产品是指用于包括留置导管的能够同时抗凝血和抗感染及相关病症的产品； 其中，所述的封管用产品是包括抗凝血与抗感染药物、抗凝血与抗感染试剂、抗凝血与抗感染食品或抗凝血与抗感染饮料中的一种或多种。
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封管用枸橼酸钠注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药、食品、饮料技术领域，具体地说是涉及一种封管液的配方及其制备方法和用途，更具体地说是涉及一种枸橼酸钠注射液的配方及其制备方法和用途。
背景技术
(一)血液透析中抗凝剂应用的有关情况
在血液透析过程中，血液经过透析器、血路管及中央静脉留置导管时易发生凝血现象，常需要抗凝处理。现已有多种方法用于血液透析时抗凝，以保持管路通畅，如：小剂量肝素法、低分子量肝素法、鱼精蛋白中和肝素的局部肝素法、无肝素的盐水冲洗法、前列环素抗凝法、重组水蛭素抗凝法等。但上述方法都有各自的局限性，如：肝素法的全身抗凝作用可导致出血，是引起出血并发症的重要原因(M o r i t z M L，V a t s A，E l l i s D.S y s t e m i c anticoagulation and bleeding in children with hemodialysis catheters.Pediatr Nephrol，2003，18(1)：68-70；和Karaaslan H，Peyronnet P，Benevent D，et al.Risk of heparin lock-related bleeding when using indwelling venous catheter in haemodialysis.Nephrol Dial Transplant，2001，16(10)：2072-2074)；局部肝素法中的鱼精蛋白的精确用量较难控制；无肝素盐水冲洗法流量高，会增加容量负荷，血液动力学不稳定的危重病人难以耐受；前列环素法的全身扩血管作用可引起严重的低血压；重组水蛭素法的价格昂贵(傅晓，刘慎微，刘晓城.局部枸橼酸抗凝在不同血液净化方式的应用.国外医学泌尿系统分册，2005，25(1)：139 -
143)等等。近年来，枸橼酸钠抗凝方法在血液透析方面的应用研究已越来越受到关注。
由于枸橼酸钠用于血液透析患者具有更加安全、可靠的特性，因此，枸橼酸钠注射液被用于血液透析中有明显出血倾向、凝血功能障碍及使用肝素过敏的透析患者的抗凝。另外，高浓度枸橼酸钠兼有抗凝血和抗感染的作用，亦被用于静脉留置导管的封管。
通过查阅近年来在CBM、PUBMED和国外中报道的高浓度枸橼酸钠注射液
相关文献，对所得数据进行汇总分析，发现目前已有20％、23％、30％、46.7％(47％)等多种高浓度的枸橼酸钠注射液应用于血液透析方面，但多为研究者自配自用的，仅有46.7％枸橼酸钠注射液一个品种在国外有上市产品，中国国内并未见其踪影。
(二)高浓度枸橼酸钠注射液在血液透析应用的研究进展
高浓度枸橼酸钠注射液兼有抗凝和抗感染的特性，在血液透析及相关临床方面有着广
200710093838.X说 明 书 第2/47页阔的开发应用前景。现将高浓度枸橼酸钠注射液在血液透析中用于体外局部抗凝和静脉留置导管封管的作用特点、临床应用、安全性及世界各地品种开发等方面的情况作一汇总。
1.在体外局部抗凝方面的应用
1.1作用特点 枸橼酸钠是通过螯合血液中可促进凝血活素、凝血酶和纤维蛋白形成的游离钙离子，来阻止凝血酶原转化成为凝血酶，起到抗凝血作用。枸橼酸钠在体外局部抗凝的方法为：将一定浓度的枸橼酸钠注射液从血液透析机体外循环部分的通路动脉端(离心部分)滴入，防止血液在透析器和血管路凝血。由于枸橼酸钠是人体正常生理代谢的中间产物，并且可以通过透析器清除，即使进入体内也会立即进入三羧酸循环很快被代谢成为碳酸根离子，而无任何残留，不会产生全身性抗凝血作用，可以减少出血并发症的发生率。正常情况下，应用枸橼酸钠做局部抗凝是非常安全的，只有其进入机体速度超过患者的代谢速度时才可能出现枸橼酸钠中毒现象，枸橼酸钠中毒的主要症状为低血钙引起的口唇麻木和畏寒。实验证明，枸橼酸盐可以避免由于肝素的副作用和系统肝素化引起的出血并发症(Karaaslan H，Peyronnet P，Benevent D，et al.Risk of heparin lock-related bleeding w h e n u s i n g i n d w e l l i n g v e n o u s c a t h e t e r i n h a e m o d i a l y s i s.N e p h r o l D i a l T r a n s p l a n t，2001，16(10)：2072-2074)。
1.2临床研究1961年，M o r i t a[4]等(4 M o r i t a Y，J o h n s o n R W，D r o n R E，e t a l.R e g i o n a l anticoagulation during hemodialysis using citrate.Am J Med Sci，1961，Jul，242：32-43)首次在血液透析中应用枸橼酸进行局部抗凝；1982年，P i n n i c k等(P i n n i c k R V，W i e g m a n n T B，Diederich DA.Regional citrate anticoagulation for hemodialysis in the patients at high risk for b l e e d i n g.N E n g l J M e d，1983，308(5)：258-261)对高危出血患者行局部枸橼酸抗凝，取得了满意的疗效。
中国使用高浓度枸橼酸钠注射液的报道较晚、也较少。1997年，上海中山医院报道了使用高浓度枸橼酸钠注射液用于体外抗凝；1998年，上海华山医院吴云生等人报道了将30％高浓度枸橼酸钠用来体外局部抗凝，对19例患者行86例次血液透析，取得了满意的效果，86例次透析中无因体外循环凝血致透析中止或透析效果下降。此后，温州医学院附属医院、南京军区南京总院和上海长征医院也报道应用高浓度枸橼酸钠注射液来进行血液透析的体外局部抗凝。毛志国等(毛志国，叶朝阳，陈静等.高浓度枸橼酸钠抗凝及联机预制置换液在连续肾脏替代中的应用.上海医学，2003，26(11)：801-804)对25位患者行连续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)38例次，其中20例次采用30％高
浓度枸橼酸钠局部抗凝，18例次采用小剂量普通肝素抗凝，枸橼酸钠组在过程中未观察到出血或原有出血加剧征象，2例3～4h时出现轻微的低血钙症状，肝素组9例次发生出血或原有出血加剧。同年，龚德华等报道对40例需要行连续性血液净化(简称：C B P)并伴出血倾向的患者行枸橼酸钠抗凝，后无一例患者出现出血加重情况(龚德华，季大玺，徐斌等.枸橼酸钠抗凝在重危患者连续性血液净化中的应用.中华内科杂志，
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