(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811309733.8
(22)申请日 2018.11.06
(71)申请人 上海出入境检验检疫局动植物与食
品检验检疫技术中心
地址 200000 上海市浦东新区民生路1208
号
(72)发明人 刘春凤 李小林 张子龙 邱璐
丁诗璇 薛俊欣 李健
(74)专利代理机构 广东朗乾律师事务所 44291
代理人 杨焕军
(51)Int.Cl.
A61K 31/366(2006.01)
A61P 39/06(2006.01)
A61P 17/18(2006.01)
A61K 8/49(2006.01)
A61Q 19/08(2006.01)
(54)发明名称
中的应用及药物、化妆品
(57)摘要
本发明公开一种尿石素A在制备抗衰老的药
物、化妆品中的应用及药物、化妆品，本发明通过
尿石素A在抗衰老的药物、化妆品的应用，其能够
原蛋白的表达，减少细胞中基质金属蛋白酶-1的
表达，减少细胞内自由基的累积，具有启动并延
缓细胞衰老的作用，效果显著，对于抗衰老方面
均有显著促进作用，且无毒副作用，可安全地使
用，且本发明具有广泛应用前景，重要社会意义
和经济价值。权利要求书1页 说明书10页 附图8页CN 109316478 A 2019.02.12
C N 109316478
A
1.式(Ⅰ
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物以尿石素A为活性成分。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物还包括药物组合物或化妆品。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物还含有药学上或化妆品可接受的载体。
5.式(Ⅰ)所示的尿石素A在制备增加细胞中胶原蛋白的表达的抗衰老的组合物中、减少细胞中基质金属蛋白酶-1的表达的抗衰老的组合物中、减少细胞中自由基的累积的抗衰老
的组合物中的应用，
6.式(Ⅰ
)所示的尿石素A在制备抗衰老的制剂中的应用，
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述应用为减少细胞中自由基的累积、减少细胞中基质金属蛋白酶-1的表达、增加细胞中胶原蛋白的表达。
8.一种非目的的美容方法，其特征在于，所述方法包括给予对象施用权利要求1中式(I)所示的化合物尿石素A以延缓所述对象的皮肤衰老过程。
9.一种用于抗衰老的外用药物，其特征在于，包括0.0001wt％～0.1wt％的权利要求1中式(I)所示的化合物尿石素A或其可药用组合物。
10.一种用于抗衰老的化妆品，其特征在于，包括0.0001wt％～0.1wt％的权利要求1中式(I)所示的化合物尿石素A的组合物或其盐。
权 利 要 求 书1/1页CN 109316478 A
一种尿石素A在制备抗衰老的药物、化妆品中的应用及药物、
化妆品
〖技术领域〗
[0001]本发明属于生物医药领域，且特别涉及一种尿石素A在制备抗衰老的药物、化妆品中的应用及药物、化妆品。
〖背景技术〗
[0002]尿石素A是鞣花单宁及鞣花酸在动物体内肠道微生物作用下的主要降解产物。石榴、草莓、覆盆子、黑莓、核桃、麝香葡萄等食物富含鞣花单宁，但是当食用此类食物后，鞣花单宁的吸收非常低，相反的在血液和尿液中能检测到大量的尿石素A的存在，这提示我们尿石素A可能是生物体内发挥作用的有效活性形式。使用特定细胞模型的体外研究可以有助于解开尿石素A在体内发挥作用的真正机制。体外诸多细胞系的研究表明尿石素A具有抗癌、抗炎、抗氧化的作用，但对于尿石素A抗衰老的研究却鲜有报道，因此我们使用复制性衰老的人皮肤成纤维细胞来探究尿石素A对衰老皮肤细胞的作用，揭示尿石素A 是具有抗衰老机制的。
〖发明内容〗
[0003]本发明提供了一种尿石素A在制备抗衰老的外用药物中、化妆品中的应用及药物、化妆品。
[0004]本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
[0005]本发明提出了式(I)所示的尿石素A在制备延缓细胞衰老的组合物中的应用，
[0006]
[0007]式(I)所示的尿石素A，其化学式：C13H8O4；分子量：228.2。
[0008]本发明中，所述化合物尿石素A可通过化学方法合成也可通过市场上购买获得。[0009]本发明中，所述组合物包括药物组合物、食品、保健品或化妆品。所述组合物的剂型包括：洗剂、浴剂、搽剂、酊剂、油剂、霜剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴膏、贴片、涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、敷剂、喷雾剂、气雾剂、植入剂、乳剂、栓剂、片剂、胶囊、丸剂、注射剂、粉剂等。
[0010]本发明中，所述式(I)化合物尿石素A在组合物中的含量为0.0001w t％～ 99.9wt％。优选地，含量为0.001wt％～90wt％。优选地，含量为0.001wt％～10wt％。优选地，为0.001wt％～1wt％质量浓度。更优选地，含量为0.0001wt％～0.1wt％。
[0011]本发明中，所述组合物还含有其他细胞抗氧化和/或细胞抗癌的活性物质。[0012]本发明中，所述化合物尿石素A还可以作为添加剂形式使用，再与相对应的辅料调配成酊剂、霜剂、软膏剂、乳剂、贴剂等等，用于抗衰老、抗氧化领域的问题，适用于局部涂抹
和经皮给药。
[0013]本发明还提出了一种组合物，其含有：有效量的式(I)化合物尿石素A；以及，药学上可接受的载体，食品、保健品或化妆品可接受的载体。
[0014]本发明还提出了一种组合物，其含有：有效量的式(I)化合物尿石素A；药学上可接受的载体，食品、保健品或化妆品可接受的载体；以及，一种或多种其他抗衰老、抗氧化的活性物质。
[0015]进一步地，本发明组合物还可以添加表面活性剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、抗氧剂、保湿剂、香精、香料等辅料。
[0016]本发明中，有效量是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物接受的量。药学上可
接受的载体、化妆品可接受的载体是指包括各种赋形剂和稀释剂，为本领域技术人员所知悉。
[0017]本发明中，式(I)化合物尿石素A活性成分在组合物中的含量为0.0001wt％～ 99.9wt％。优选地，含量为0.001wt％～90wt％。优选地，含量为0.001wt％～10wt％。优选地，为0.001wt％～1wt％质量浓度。更优选地，含量为0.0001wt％～0.1wt％。余量即为药学上可接受的载体、化妆品可接受的载体或其他添加剂等。
[0018]本发明中，所述组合物中的载体包括油脂性基质或水溶性基质。所述油脂性基质包括凡士林、植物油、石蜡、硅油、氢化植物油、甘油三酸酯、硬脂酸、十六醇、丙酮、石油醚、油酸乙酯等等。所述水溶性基质包括水、蒸馏水、甘油、明胶、黄原酸胶、壳聚糖、甲基纤维素、聚乙二醇等等。
[0019]本发明还提供了一种抗衰老制剂，其含有有效量的式(I)所示化合物尿石素 A。所述抗衰老制剂可进一步包括一种或多种药学上可接受的载体，食品、保健品或化妆品可接受的载体。还可进一步包括一种或多种其他抗衰老的活性物质。还可进一步添加一种或多种表面活性剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、抗氧剂、保湿剂、香精、香料等辅料。所述抗衰老、抗氧化制剂中，式(I)化合物尿石素 A活性成在组合物中的含量为0.0001wt％～99.9wt％。优选地，含量为0.001wt％～ 90wt％。优选地，含量为0.001wt％～10wt％。优选地，为0.001wt％～1wt％质量浓度。更优选地，含量为0.0001wt％～0.1wt％。
[0020]本发明还提供了一种利用尿石素A或含有该化合物的组合物的延缓细胞衰老过程的方法。所述方法
增加细胞中I型胶原蛋白的表达、减少细胞中基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的表达，减少细胞中自由基的累积，从而减少皮肤的氧化损伤，减少皱纹的产生，使皮肤处于健康有活力的状态。在一个具体实施方案中，将尿石素A或含有该化合物的组合物施用于细胞，实验结果表明细胞衰老期明显延迟。
[0021]本发明还提供了一种非目的的美容方法，所述方法包括给予对象施用有效量的尿石素A以促进所述对象的皮肤细胞衰老过程。所述对象包括人类、及其他的动物包括不限于马、狗、猫等。
[0022]在一个具体实施方案中，每天一次或多次(例如1次、3次或5次)施用本发明尿石素A或本发明组合物。本发明还可以与其他中草药或西药或生物调节剂或其他施用方法等联合施用。
[0023]在一个具体实施方案中，本发明可施用于对象例如人类的皮肤例如手皮皮肤上。[0024]在一个具体实施方案中，本发明可施用于生物对象。
[0025]本发明首次公开了尿石素A对于抗衰老的方法及应用，其能够增加胶原蛋白的含量，增加细胞中I型胶原蛋白的表达、减少细胞中基质金属蛋白酶-1 (MMP-1)的表达的，减少细胞中自由基的累积，具有启动并延缓细胞衰老的作用，起效快且效果显著，对于抗衰老方面均有显著促进作用，且无毒副作用，可用于安全地使用。本发明为临床预防、美容保健等提供了新的途径，可应用于制备皮肤抗皱的药物或化妆品等。本发明还适宜以添加剂形式使用，与相对应的辅料调配成酊剂、霜剂、软膏剂、乳剂、贴剂等等，用于和/或预防皮肤衰老等，可适用于局部涂抹和经皮给药，能明显延缓细胞衰老。本发
明具有广泛应用前景，重要社会意义和经济价值。
〖附图说明〗
[0026]图1为本发明实施例中人皮肤成纤维细胞(HSF)和基因的复制衰老用尿石素A处理HSF的表达衰老相关的β-半乳糖苷酶染的年轻和衰老的原发性人皮肤成纤维细胞的实验示意图。
[0027]图1A为本发明实施例中年轻的与复制性衰老的皮肤成纤维细胞的β-半乳 糖苷酶染后细胞β-半乳糖苷酶不同浓度染示意图。
图1B为本发明实施例中尿石素A处理5天后得到总RNA通过实时qPCR分 析的实验示意图。
[0028]图1C、D为本发明实施例中用β-肌动蛋白标准化的结果代表表示三次测定的±SD 相对于对照的实验示意图。
[0029]图2A为本发明实施例中细胞内ROS用荧光分光光度计测量的实验示意图。[0030]图2B为本发明实施例中荧光显微镜通过DCFH2-DA染测量细胞内ROS的图像。[0031]图2B为本发明实施例中实时qPCR分析显示中的ARE反应基因的mRNA水平尿石素A 5天后的人成纤维细胞的实验示意图。
[0032]图3A、3B、3C为本发明实施例中尿石素A对细胞毒性实验的示意图。
[0033]图4A、4B、4C为本发明实施例中尿石素A不诱导人皮肤成纤维细胞的凋亡的实验示意图。
[0034]图5为本发明实施例中尿石素A在不同含量浓度情况下对细胞毒性的影响示意图。
〖具体实施方式〗
[0035]下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明：
[0036]为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制的内容。
[0037]需注意的是，本发明中所提及的尿石素A包括纯化的尿石素A，以及尿石素 A的药学可接受组合物、化妆品组合物，本发明的尿石素A的药物、化妆品组合物可接受的组合物包括但不限于：组合物酸组合物、氢溴酸组合物、硼酸组合物、磷酸组合物、硫酸组合物、硫酸氢组合物和组合物酸氢组合物、组合物、富马酸组合物、马来酸组合物、丙二酸组
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