(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.06.11
C N 103845329
A (21)申请号 201410103760.5
(22)申请日 2014.03.19
A61K 31/4375(2006.01)
A61P 3/04(2006.01)
A61P 5/50(2006.01)
A61P 3/06(2006.01)
A23L 1/29(2006.01)
(71)申请人上海交通大学医学院附属瑞金医院
地址200025 上海市瑞金二路197号
(72)发明人宁光 张志国 张翼飞 孟祥健
张会志 李博
(74)专利代理机构北京科亿知识产权代理事务
所(普通合伙) 11350
代理人汤东凤
(54)发明名称
症状的产品中的应用
(57)摘要
本发明公开了小檗碱和/或其药学上可接受
的盐在制备预防/或肥胖及其相关疾病
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书5页 附图7页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书5页 附图7页(10)申请公布号CN 103845329 A
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1.一种预防/或肥胖及其相关疾病或病症中的药物或保健品，其特征在于所述的药物活性成分是小檗碱和/或其药学上可接受的盐，优选的，所述的药学上可接受的盐是盐酸小檗碱。
2.根据权利要求1所述的药物或保健品，所述的药物或保健品是口服药物或口服保健品。
3.根据权利要求1所述的药物或保健品，所述的药物或保健品的活性成分包括或者不包括其它活性成分。
4.小檗碱和/或其药学上可接受的盐在制备预防/或肥胖及其相关疾病或病症中的药物或保健品中的应用。
5.小檗碱和/或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分在制备预防/或肥胖及其相关疾病或病症中的药物或保健品中的应用。权 利 要 求 书CN 103845329 A
小檗碱在制备预防或肥胖及相关疾病或症状的产品中
的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及小檗碱在制备预防或肥胖及相关疾病或症状的产品中的应用。
背景技术
[0002] 近年来，肥胖的发病率逐年上升，世界卫生组织的数据显示，截止到2008年，全球有10%的男性和14%的女性达到肥胖的标准(BMI≥30kg/m2)，而在1980年这个数字仅为5%和8%。肥胖是导致发生2型糖尿病，血脂紊乱，非酒精性脂肪肝，心血管疾病等一系列疾病的重要危险因素，并且过度肥胖还会增加一些癌症的发生风险。
[0003] 目前，肥胖的有如下几种方式：节食和运动是非手术中的重要手段，然而，患者的依从性较差以及体重反弹使这两种方式的效果并不理想；对于肥胖患者，手术被认为是最有效的手段，因为手术能显著降低体重且能有效改善肥胖引起的并发症，但手术费用、手术风险以及相关专家的缺乏使之并不能成为肥胖的主要手段。在药物方面，截止目前，仅有三种物获得FD
A的批准，和芬物明作用于脑部的饱食中枢产生饱腹感从而减少食物的摄入，奥利司他则通过抑制脂肪酶而减少食物在肠道内的吸收。然而由于不可接受的副作用及缺乏充分的长期临床有效性的验证，极大限制了这些药物在临床上的应用。
[0004] 肥胖是由于长期的能量摄入大于能量消耗所产生，因此肥胖的必须能降低能量摄入，同时有效地增加能量的消耗。越来越多的证据表明增加机体的能量消耗是一种有效的减轻体重的方式，并且提高能量消耗也是一种更有效对抗自身适应性改变进而持续减轻体重的好方式。
[0005] 小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效，在祖国医药典籍中早有
“主五脏冷热，久下泄辩脓血，止消渴，大惊，除水利骨，调胃厚肠，益胆，疗口记载。《别录》：
“凡使黄连，以布拭上肉毛，然后用浆
《雷公炮炙论》：
疮”。其炮制方法也在药典中早有记载，
水浸二伏时，漉出，于柳木火中焙干用。”近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐作为药物的剂
型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。2004年，中国医学科学研究院的科学家在Nature Medicine上发表的结果展示了BBR降低血清中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的功效{Kong,2004#10}；2006年，Lee等在Diabetes发表的结果使得BBR的降糖作用引起人们的重视{Lee,2006#11}。近年来，BBR的功效更是拓展到了代谢相关疾病的方方面面：在2型糖尿病患者、高脂喂养小鼠以及db/db小鼠的实验中，BBR均显示了它降低体重、改善胰岛素抵抗和血脂代谢异常的功效{Lee,2006#11;Kong,2004#10;Zhang,2008 #34}。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂养小鼠中显示出其脂肪肝的显著功效{Kim,2009#8;Chang,2010#4}， [0006]
[0007] 小檗碱结构
[0008]
[0009] 盐酸小檗碱的结构
[0010] 但以往的大多数研究仅限于小檗碱对于降低血糖、血脂，以及改善胰岛素抵抗的现象和相关阐述，并未有涉及其肥胖的机制及靶点探讨。
发明内容
[0011] 本发明的目的是提供一种预防/或肥胖及其相关疾病或病症中的药物，为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案：
[0012] 本发明一方面涉及一种预防/或肥胖及其相关疾病或病症中的药物或保健品，其特征在于所述的药物活性成分是小檗碱和/或其药学上可接受的盐，优选的，所述的药学上可接受的盐是盐酸小檗碱。
[0013] 在本发明的一个优选实施方式中，所述的药物或保健品是口服药物或口服保健品。
[0014] 在本发明的一个优选实施方式中，所述的药物或保健品的活性成分包括或者不包括其它活性成分。
[0015] 本发明另一方面还涉及小檗碱和/或其药学上可接受的盐在制备预防/或肥胖及其相关疾病或病症中的药物或保健品中的应用。
[0016] 在本发明的优选实施方式中，小檗碱和/或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分在制备预防/或肥胖及其相关疾病或病症中的药物或保健品中的应用。
附图说明
[0017] 图1：小檗碱处理db/db/小鼠后整体代谢指标A.体重曲线B.ITT(胰岛素耐量实验)C.体脂含量D.体温测定E.血清中甘油三酯（TG）、F.游离脂肪酸（FFA）； [0018] 图2：小檗碱处理后与对照组相比：A：小鼠O2消耗量比较B：12小时为一个循环，分别计算白天、黑夜以及全天的耗氧量的平均值C：两小鼠CO2呼出量比较D：12小时为一个循环，分别计算白天、黑夜以及全天CO2呼出量的平均值；
[0019] 图3:A.冷冻耐受实验测定db/db小鼠经小檗碱处理后适应性产热能力的变化。小鼠置于冷库中的，每20分钟测定一次肛温，N=6；上方曲线：对照组；下方曲线：小檗碱处理组；minutes：分钟。
[0020] 图4：A.microPET/CT测定小檗碱处理后小鼠肩胛部棕脂肪对18F标记的氟脱氧葡萄糖（FDG）吸收代谢情况B.各组小鼠特定部位标准化摄取值(SUV)的平均值，n=5，SUV 表示单位质量局部组织摄取18F-FDG与全身平均单位质量摄取18F-FDG的比值；[0021] 图5：小檗碱后小鼠棕脂肪组织形态学变化A.棕脂肪组织的HE染B.电镜观察的线粒体数目C.棕脂肪线粒体的拷贝数（copynumber）；
[0022] 图6：小檗碱后棕脂肪中，A,B,C与线粒体生成和功能、脂肪酸氧化及关键转录因子的mRNA表达明显升高D.UCP-1,p-AMPK,PGC-1α,PRDM16的蛋白表达及磷酸化水平显著增加；
[0023] 图7：小檗碱后小鼠皮下白脂肪组织（腹股沟）发生棕化改变A.UCP1免疫荧光染B.组织HE染的比较，可见小檗碱处理后脂肪细胞变小C.UCP1及关键蛋白的westernblot检测；
[0024] 图8小檗碱后小鼠皮下白脂肪（腹股沟）组织的电镜结果及相关基因表达变化A.电镜显示小檗碱处理后脂滴变小，并出现多泡脂滴（3400倍）及线粒体数目增多（13500倍）B.线粒体的拷贝数检测C,D白脂肪与线粒体功能、脂肪酸氧化及关键核受体和转录因子的变化；
[0025] 图9：A.小檗碱处理后小鼠内脏白脂肪组织（附睾）HE染的比较，可见小檗碱处理后脂肪细胞变小B,C与线粒体功能、脂肪酸氧化及关键核受体和转录因子表达水平的变化。
具体实施方式
[0026] 1药物配制
[0027] BBR的配制：
[0028] 小檗碱（BBR）的配制：将小檗碱先溶于1%体积的DMSO，超声仪超声处理15min，加入20%体积的聚乙二醇（PEG）400，超声仪超声处理15min，再加入79%体积的生理盐水，超声15min。
[0029] 2动物模型及部分实验过程
[0030] 30只db/db小鼠饲养于环境温度为22±0.5℃，12小时/12小时明暗交替的动物房中，db/db小鼠用普通饲料适应性饲养一周后，随机分组，并按体重、空腹血糖校准，分别为小檗碱组(db/db-BBR)和溶剂对照组(db/db)两组。分组后开始给予药物干预，小檗碱
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