《中国组织工程研究》 Chinese Journal of Tissue Engineering Research 文章编号:2095-4344(2019)14-02269-10 2269
·综述·
www.
CRTER .org
张晓东，女，1974年生，甘肃省环县人，汉族，2001年中国科学院原子核研究所毕业，博士，副教授，主要从事生物医药领域专利理论与实务，技术转移研究。 文献标识码:A
稿件接受：2018-11-15
Zhang Xiaodong, MD, Associate professor, School of Law, Intellectual Property Research Center, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China
张晓东1，刘 颖2 (1华东理工大学法学院知识产权研究中心，上海市 200237；2华东理工大学图书馆，上海市 200237) DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1615 ORCID: 0000-0001-7038-9291(张晓东)
文章快速阅读：
文题释义：
磷酸钙骨水泥的应用价值及问题：磷酸钙骨水泥作为一种骨替代和骨填充材料，因其流动性佳、固化中放热少且骨传导作用及生物相容性良好、具有可降解性及可载药性等优点，在骨修复方面有重要应用价值，但也因其固化时间偏长、易被冲刷溃散、力学性能不足等问题的限制，目前一般只能用于非负重区骨的修复。临床上已有多种国内外产品上市，目前仍有大量的研究工作投入到对磷酸钙骨水泥的改良中，以期拓展使用范围。 对磷酸钙骨水泥专利检索及分析的意义：磷酸钙骨水泥领域国内外专利申请量大，基础专利虽然已过期，但配合上市产品的多项重要专利仍在有效期内，且新研发成果均体现在专利中。各种改性技术涉及面广，覆盖了无机盐、聚合物、生物活性因子、载药、氧化物、其他有机物等各种组分，近年生物活性分子改性和载药日趋受到重视。专利检索及分析，一方面能够为业界提供专利角度的研发热点所在，另一方面也能提示侵权风险，为中国的相关研发提供参考。 摘要
背景：作为骨替代和填充材料，磷酸钙骨水泥在临床上有重要的应用价值，但仍有一定的缺点，使其应用范围受限，因此磷酸钙骨水泥的改性是研究热点，产业界及学术界需要了解全球专利状况。
目的：分析磷酸钙骨水泥相关技术专利信息，有助于为中国磷酸钙骨水泥的技术发展及专利预警提供参考。 方法：以Incopat 数据库为数据来源，通过人工手工筛查磷酸钙骨水泥专利，以2 711个筛查出的密切相关专利为基础分析对象，从申请趋势、专利布局、竞争对手、技术功效4个方面进行分析，并结合技术发展重点和产业化发展情况，筛选出在中国布局的重点专利。
结果与结论：美国在磷酸钙骨水泥领域处于专利布局领先地位，中国发展迅速；目前研发和专利布局重点仍为各种改性技术。虽然该领域部分基础专利已过期，但外国公司在中国布局了一些重要专利，中国企事业研发及产业化时仍需进行专利侵权风险排查，同时中国研发成果需要关注国际布局，以便为未来打开国际市场做出铺垫。 关键词：
磷酸钙骨水泥；专利趋势分析；专利布局；竞争对手分析；技术功效分析；生物材料 主题词：
磷酸钙类；专利；组织工程
中图分类号：R459.9；R318.08
Patent analysis for calcium phosphate bone cements
Zhang Xiaodong 1, Liu Ying 2 (1School of Law, Intellectual Property Research Center, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China; 2Library, East China University of Sci
ence and Technology, Shanghai 200237, China)
Abstract
BACKGROUND: Calcium phosphate bone cement exhibits great commercial potential as bone filling materials in the field of clinical biomedical engineering; however, due to some existing technical and theoretical challenges, its wide spread application is hindered. It is therefore necessary to search existing patents to explore various potential improvements in modification of calcium phosphate bone cement.
OBJECTIVE: To analyze the patent information of calcium phosphate bone cement for better understanding of the development of the calcium phosphate bone cement technology, and for early warning of patent infringement.
张晓东，刘颖. 磷酸钙骨水泥的专利分析[J].
中国组织工程研究，2019，23(14):2269-2278. DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1615
ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH
2270
METHODS: Based on the manual screening of Incopat patent database, we analyzed 2 711 patent documents from four aspects — the application trend, patent layout, competitor analysis, and efficacy matrix. In combination with technology development and industrialization, this paper also shows some important Chinese patents selectively.
RESULTS AND CONCLUSION: The United States is in the leading position in the calcium phosphate bone cement field, while this
technology is developing rapidly in China. Various components and methods are developed for modifying calcium phosphate bone cement, which are the focus of patent development and layout. Although some of the fundamental patents have expired, patent infringement risks need to be tested and mitigated for the development and industrialization by Chinese enterprises as there are some important patents in
China arranged by foreign companies. At the same time, Chinese patent holders need to master international patent layout and develop their intellectual properties for the future international marketplace.
Subject headings: Calcium Phosphates; Patents; Tissue Engineering
0 引言 Introduction
20世纪80年代中期，美国的Brown 和Chow [1]
发明了一种自固化型生物活性骨缺损修复材料——磷酸钙骨
水泥，并申请了专利[2-3]
，该材料在人体生理环境下可自行水化固化，最终转化为与人体骨组成相似的羟基磷灰石，且固化过程中放热少，可根据骨缺损部位形状任意塑型，引起了人们极大的关注。1991年，磷酸钙骨水泥获得美国食品与药物管理局(FDA)批准用于临床，目前在口腔、骨折加固、骨缺损修复、骨肿瘤术后等领域得到广泛应用。
磷酸钙骨水泥的基本组成包括固相和液相，液相又称固化液。固相主要以各种磷酸钙盐为主要成分，如α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、二水磷酸二钙、无水磷酸二氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸四钙、磷酸钙骨水泥磷酸八钙、缺钙羟基磷灰石、羟基磷灰石、氟磷灰石、氧基磷灰石、无定型磷酸钙等；液相可以是柠檬酸、稀磷酸盐、稀磷酸、氨盐、生理盐水、藻酸钠、醋酸、乳酸、手术部位的血液等。
根据文献报道，磷酸钙骨水泥具有明显的优点，也存在一定的缺点，使其应用受到一定程度的限制，目前
一般只能用于非负重区骨的修复。优点表现在[4-7]
：①具有良好的骨传导作用；②固化过程中放热效应不明显，很少会出现异物反应，也不易发生炎症，具有良好的生物相容性；③能够逐渐降解；具有较好的流动性，从而可注射，在机体内可以任意成型；④可以作为载体形成一个药物缓释体系，植入后缓慢释放承载的药物，不仅可促进骨缺损的尽早修复，也可以达到的效果；⑤可有效改善螺钉和骨的结合，通过加强螺钉周围骨质的强度，增强螺钉的早期固定强度及即刻固定强度。缺点表现在：固化时间偏长；易被冲刷溃散，导致注射失败且具有渗漏可能，引起神经痛、静脉和肺动脉栓塞等不
良反应[8]
；黏结性能较差；力学性能不足，脆性较大，
承重能力有限，在脊柱融合中应用差[9]
；降解较缓慢，
与新骨形成速度不相匹配[10]
。
30多年来，大量的研究开发投入到对磷酸钙骨水泥
的改良中，以克服其不足，拓展使用范围。唐正海等[11]
综述了国内外科技期刊中发表的对于磷酸钙骨水泥改良的方法及应用。此文章聚焦于磷酸钙骨水泥的专利分析，期望相关分析结果可为业界提供一定的参考。
磷酸钙骨水泥临床医用产品在美国FDA 被确定的产品类别(Product Code)为OIS 及MQV ，而不是骨水泥
LOD ，骨水泥在美国仅指向聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥。
相关描述如下[12]
：①LOD ：骨水泥(聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥)；②OIS ：钙盐骨空洞填充物，可钻孔，无螺纹增强(可吸收的钙盐骨空洞填充装臵)；③MQV ：填充物，骨空洞，钙化合物(可吸收的钙盐骨空洞填充装臵)。
医用产品包括：埃特克斯(ETEX ，已被Zimmer Biomet 公司收购)公司的第一代骨替代材料产品
Alpha-bsm ®及新一代产品Beta-bsm TM
和Gamma-
bsm TM[13-14]；GRAFTYS 公司的GRAFTYS ® HBS 和
GRAFTYS ® Quickset [15]
；Berkeley Advanced
Biomaterials 公司的Cem-Ostetic TM
人工骨浆和
Bi-Ostetic TM 人工骨粒[16]
；强生旗下子公司DePuy
Synthes 的Norian ® SRS 、Norian ®
CRS 、Norian
Drillable 和ChronOS TM Inject 等[17]
；
除此之外，Biomatlante(FR)公司、Kyphon(U.S.)公司、Skeletal Kinetics(U.S.)公司、Stryker(U.S.)公司、Kasios(FR)公司和Teknimed(FR)、日本三菱等公司也有商品化的磷酸钙骨水泥。
中国国食药监械字的骨水泥仅指聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，磷酸钙骨水泥没有专用的类，以人工骨浆或自固化人工骨命名，根据查询到的情况，仅包括国内企业上海瑞邦生物材料有限公司的自固化骨水泥磷酸钙
人工骨产品(国械注准20163462169)[18]
，包含活性因子重组人骨形态发生蛋白2，用于修复非负重或低负重部位的骨缺损，或牙根管填充；以及Berkeley Advanced
Biomaterials 公司的Cem-Ostetic TM
人工骨浆和
Bi-Ostetic TM
人工骨粒(国械注进20173466137)，其中人工骨浆干粉由60%硫酸钙、24%羟基磷灰石和16%β-磷酸三钙组成。其他外国公司的产品尚未进入国内。
1 资料和方法 Data and methods
1.1 检索用数据库及时间 文中专利数据来源于Incopat 系统。该系统具有丰富的数据模块，收录了全球102个国家/组织/地区1亿余件专利信息，通过全面的数据整合加工，可检索的字段达到230多个。检索数据为公开(公告)日2018年8月31日之前的专利数据。
1.2 检索式构建 采用分层方式构建检索式，见表1。 1.3 数据清洗 采用上述检索式在Incopat 全球专利数据库中检索，得到专利族超过14 000个，噪声很大，逐项浏览进行人工数据清洗，选取以一种或多种钙磷酸盐为主要成分并与固化液反应的专利、磷酸钙骨水泥组合
Zhang XD, Liu Y. Patent analysis for calcium phosphate bone cements.
Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2019;23(14):2269-2278. DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1615
P .O. Box 10002, Shenyang 110180
2271
物的专利、磷酸钙骨水泥粉末的专利，共计国内外2 711件专利(877个INPADOC 同族)进行研究，重点
进行申请人、技术路线、技术功效等分析。由于专利申请公开滞后的原因，2017至2018年的数据虽然在部分图中显示，但不算入趋势分析之中。 2 结果 Results 2.1 专利申请量及授权量年度趋势 图1为磷酸钙骨水泥的全球申请及授权趋势变化图，从1983年首个专利申请起，磷酸钙骨水泥的全球申请量逐步上升，2001年达到峰值，后逐步下降，2013、2014、2015、2016年申请量下降较快，说明该领域技术已进入成熟期，这与产业情况(已有多个产品上市)基本相符。从授权趋势看，2013年为授权高峰期，近5年还有较多的专利获得授权。图2显示专利申请量与专利权人数量对应图，可见近年申请量和申请人双跌，也表明领域虽仍有较为活跃的专利申请，但技术成熟度已较高。 图3为排名前3位的国家磷酸钙骨水泥专利申请量年度趋势图，从年度申请趋势看，日本研发较早，从1986年开始即有较多专利申请，持续到2007年仍有年申请20余件；美国虽然是技术起源国，但其基础专利US4518430仅在美国布局，专利申请量明显上升也是从2001年才开始；中国2001年后申请量开始上升，2010年后处于较高数量，超过美国和日本。排名第四位到第八位的国家或组织分别为世界知识产权组织、欧洲专利局、澳大利亚、加拿大、德国，其中后3个国家自2008年起专利申请量均在10件以下。
2.2 专利申请人归属地及专利申请公布地分布 专利申请
的国别归属地反映了技术的来源国情况，从国别归属地分布来看，该领域约26%的专利申请都来自美国，反映出美国公司在医疗行业强大的研发实力，在磷酸钙骨水泥领域处于领先地位的埃特克斯、强生表现非常抢眼，见图4。位于其后的是日本，拥有三菱等磷酸钙骨水泥
表1 磷酸钙骨水泥专利检索式
1 磷酸钙骨水泥组分关键词 布尔运算 中文 磷酸钙或磷酸一钙或磷酸二钙或磷酸三钙或磷酸八钙或磷酸四钙或磷酸七钙或磷钙石或磷灰石或钙磷石或钙磷酸或钙的磷酸或钙镁磷酸或磷酸镁钙或磷酸二氢钙或磷酸氢钙或磷酸一氢钙或磷酸氢一钙或磷酸氢二钙 OR
英文 上述中文关键词的同义英文关键词(因数量较大，文章篇幅限制，未在此处列出) 2 磷酸钙骨水泥应用关键词 布尔运算 中文 骨或口腔或牙或齿或颅面或颌面或脊柱或关节或颈椎或腰椎或根尖或面颅或膝或脊椎或假体或义肢或支架或假肢或根管或整形或美容或外科或整容或移植或修复或重建或填充或充填
OR 英文 PROSTHE+ OR RESTORAT+ OR DUMM+ OR LIMB OR LIMBS OR SCAFFOLD OR SCAFFOLDS OR OSTEOGENESIS OR
OSSIF+ OR BONE OR BONESOR ARTICULA+ OR ARTICULUS OR ARTHR+ OR THIGHBONE OR THIGHBONES OR
THIGH-BONE OR THIGH-BONES OR HIP OR CRANI+ OR JAW+ OR MAXILL+ OR FACIAL OR MANDIB+ OR OSTEANAGENESIS OR OSTEANAPHYSIS OR OSTEOANAGENESIS OR LEG OR LEGS OR KNEE+ OR PATELLA+ OR JOINT
OR JOINT OR SPINAL+ OR SPINE OR SPINES OR BACKBONE OR BACKBONES OR BACK-BONE OR BACK-BONES OR VERTEBRA+ OR FRACTURE OR IMPLANT+ OR DORSAL OR SPONDY+ OR CERVICAL+ OR LUMBAR+ OR CALVARI+ OR
SKULL OR SKULLS OR CRANIUM OR BRAINCASE OR BRAINPANOR SKELET+ OR FEMUR+ OR FEMORA+ OR TEETH OR
TOOTH OR ORAL+ OR DENT+ OR PERIODONT+ OR PATELLA+ OR PULP+ OR ENDODONTIUM OR GUM OR GUMS OR
GINGIVITIS OR GINGIVAL OR GINGIVAL OR ROOT OR ROOTS OR APICITIS OR APICAL OR RADICIS OR APEX OR ROOT CANAL OR ROOT CANALS OR ROOTS CANAL OR ROOTS CANALS OR ARTIFICIAL OR SURGE+ OR SURGICAL OR
COSMET+ OR BEAUT+
3 IPC 分类号 布尔运算 主组 A61L OR A61K OR A61C OR A61B OR A61F 表注：布尔运算总检索式：1 AND 2 AND 3。 图1 磷酸钙骨水泥专利申请量/授权量年度趋势图
图2 磷酸钙骨水泥专利申请量/申请人数量对应图
图3 排名前3位国家的磷酸钙骨水泥专利申请量年度趋势图
张晓东，刘颖. 磷酸钙骨水泥的专利分析[J].
中国组织工程研究，2019，23(14):2269-2278. DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1615
ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH
2272
研发实力强大的机构。中国近年也涌现了一批以上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司、华东理工大学、华南理工大学为代表的磷酸钙骨水泥研究机构，主要集中在高校；法国拥有南特大学和法国国家科学研究中心等研究机构和GRAFTYS 公司，在磷酸钙骨水泥领域的研发实力不容忽视。
专利申请的实际公布国家反映了专利布局的地域，从实际公布地分布来看，除了世界知识产权组织及欧洲专利局这种申请途径选择以外，美国、日本、中国、澳大利亚、加拿大、德国都是专利布局重要国家，专利申请的布局量均达100件以上，其次韩国、西班牙、奥地利也较多，见图5。经进一步统计，中国公布的307件专利中，来自国外的申请量为85件，中国大陆申请量为215件，地区申请量为7件。
2.3 专利申请人分析 图6是全球磷酸钙骨水泥领域中专利申请量前9位的申请人统计图，专利申请数量100件及以上的机构有美国强生、美国埃特克斯、法国国家科学研究中心和日本三菱。中国企业及研究机构的专利数量尚未进入前9名。
图7显示排名前3位国家美国、日本、中国的专利申
请人的类别分布，可以看出美国、日本以企业为主，中国以高等院校及研究机构为主，其中中国专利的公司申请量中，中国本土公司仅申请51件，占全部中国专利量的16.6%，说明中国本土公司的研发活跃度有待提升。
2.4 法律状态分析 如图8所示，2 711件专利中，目前授权有效的数量为961件(占35%)，申请中的数量为234件(占9%)，两者相加的总占比为44%；专利撤回率比较低，说明该领域专利技术授权率较高；有近一半的专利放弃及过期。总体而言，该领域虽仍存在较为密集的专利障碍，但由于放弃及过期量也较大，早期的一些专利技术已进入公有领域。
2.5 技术功效分析 技术功效矩阵是微观分析中常用的分析方法，通过阅读专利，将相关专利归入技术和功能效果分类中，实现对专利的重新分类，并分析技术空白点。纵轴与横轴的交叉点表示相应技术实现对应的功能效果。图中球形面积越大代表该交叉点专利越多，说明该交叉点是行业对该领域进行专利布局的重点区域，专利保护相对完善。交叉点球形面积较小的区域可看作专利布局的空白区域，除不可实现的部分外(技术手段无法实现相应的功能效果)，其他部分则属于领域内的技术空白。
图9为磷酸钙骨水泥专利的技术功效矩阵图，该图是通过人工阅读2 711件专利标引，取密切相关的1 110个专利制作而得。图中纵轴表示技术点，主要包括无改性、无机盐参与改性、聚合物参与改性、生物活性因子或载药参与改性、氧化物参与改性、其他有机物参与改性及其他无机物参与改性；横轴表示实现的功能效果，
10050
图7 美国、日本、中国磷酸钙骨水泥专利申请人类别统计 图8 全球磷酸钙骨水泥专利法律状态统计
Zhang XD, Liu Y. Patent analysis for calcium phosphate bone cements.
Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2019;23(14):2269-2278. DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1615
P .O. Box 10002, Shenyang 110180
2273
包括生物活性、生物相容性，机械性能、固化性能、降解性能和显影性能改善。其中“生物活性”主要是指在植入物周围可诱导硬组织形成，即具有骨诱导作用；“生物相容性”是指在接受者体内不产生不可接受的或不良的生理响应、免疫响应；“降解”是指材料在体内能够被再吸收。由图9可看出，无机盐、聚合物、生物活性因子或载药参与改性的专利较多，其中无机盐、聚合物改性主要覆盖机械性能、固化性能和降解性能改进，少量也显示对生物活性和生物相容性的促进；生物活性因子或载药改性主要覆盖生物活性、生物相容性；氧化物参与改性，主要涉及了晶须等物质，可改善磷酸钙骨水泥的固化时间、机械性能等；其他有机物主要为小分子有机酸及其盐、含碘的有机物等，主要改善固化性能、机械性能、显影性能等。表2显示专利申请文件中披露的主要改性物质。
进一步分析可知，在改性磷酸钙骨水泥中，以磷酸钙盐为基础，改性组分的方式包括单一组分、两组分、三组分、四组分、五组分及六组分，大部分集中在单一组分改性、复合两组分改性和复合三组分改性方面。以复合两组分为例，包括：无机盐+聚合物、无机盐+生物活性因子或载药、无机盐+氧化物、无机盐+其他有机物、无机盐+其他无机物、聚合物+生物活性因子或载药、聚合物+氧化物、聚合物+其他有机物、聚合物+其他无机物、生物活性因子或载药+其他有机物、氧化物+其他有机物、氧化物+其他无机物及其他有机物+其他无机物共13种复合方式，图10显示了复合两组分改性中各种组合的专利家族数量对比情况。
2.6 重点公司专利布局分析
2.6.1 强生公司 强生公司旗下子公司DePuy Synthes
提供的磷酸钙骨水泥产品包括Norian ®
SRS 、Norian®
CRS 、Norian Drillable 和ChronOS TM
Inject 等，其中注
射式自固化磷酸钙骨水泥Norian ®
SRS 1995年投入市场。图11为强生相关专利申请年度统计，到2013年仍有较高的申请量，说明该公司即使已有较为成熟的产品推出，但仍在持续进行研发。
图12为强生磷酸钙骨水泥专利申请地域分布状况，强生除了在本国进行布局外，非常重视专利全球布局，涉及到近20个国家、组织或地区，重点布局的国家有日本、加拿大、德国、澳大利亚、奥地利、中国。有4个国家仅布局了一件专利，未在此图中显示。
强生公司的技术重点关注无机盐改性、聚合物改性，对生物活性因子及载药、氧化物改性、其他有机物改性、其他无机物改性也有涉猎。进一步地，强生公司
图9 磷酸钙骨水泥技术功效矩阵图
表2 专利中披露的磷酸钙骨水泥改性物质
改性方法 材料
无机盐 硅酸盐、硫酸盐、除钙盐外的其他磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、
氟化物、金属盐如镁、钙、锶、镓盐形式或其他形式等 聚合物 多糖类、多肽、聚酰胺、聚酯、聚羧酸、碳纤维、明胶类、壳
多糖及其衍生物、胶原蛋白类、纳米碳管、透明质酸类、环糊
精类、纤维素类、其他共聚物类等 生物活性因子或药物 抗体、抗生素、多核苷酸、多肽、抗肿瘤药物、生长因子、疫苗、成骨蛋白等
其他有机物 柠檬酸、苹果酸等小分子有机酸及其盐、各类表面活性剂、硅
烷、植物油、作为显影剂使用的碘化物(如碘异酞醇、碘海醇等) 氧化物 氧化铝、氧化硅、氧化镁、氧化铋、氧化锆等 其他无机物 氢氧化物的改性(如氢氧化镁等)、纳米材料等
图10 磷酸钙骨水泥复合两组分改性各种组合的专利家族量
生物活性 生物相容性 机械性能 固化性能 降解性能 显影性能
其他无机物改性
其他有机物改性 氧化物改性
生物活性因子或
载药改性 聚合物改性 无机盐改性 无改性 图11 强生公司磷酸钙骨水泥专利申请年度统计
其他7种组合合计，38件
无机盐+聚合物，
94件 无机盐
+氧化物，16件
无机盐+其他有
机物，32件 聚合物+其他有机物，51件 聚合物+生物活
性因子或载药，55件
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议