[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101353347A [43]公开日2009年1月28日
[21]申请号200710016232.6[22]申请日2007.07.26
[21]申请号200710016232.6
[71]申请人齐鲁制药有限公司
地址250100山东省济南市历城区工业北路243
号
[72]发明人张贵岭 朱屹东 范传文 张明会 王晶翼
[74]专利代理机构济南舜源专利事务所有限公司代理人辛向东
[51]Int.CI.C07D 471/04 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 7 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明提供一种更为简便和环境友好的利培酮
制备方法。其是使6－氟－3－(4－基)－1，2－
苯并异噁唑盐酸盐与3－(2－氯乙基)－2－甲基－6，
7，8，9－四氢－4H－吡啶并[1，2－a]嘧啶－4－
盐的浓度在15～40％的范围内，反应在101～140℃
温度范围内，于10分钟～2小时内完成。
200710016232.6权 利 要 求 书第1/2页 1.一种如式(I)的利培酮-化学名称为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，
其特征在于：使用如式(V)的6-氟-3-(4-基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐， 与如式(IV)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮为原料，
在碱性水液条件下反应制备如式(I)的利培酮。
2.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于：
所述反应原料式(V)的6-氟-3-(4-基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与式(IV) 3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的用量摩尔数比为1∶1.0～2.0；
所述碱性水液为碱金属碳酸盐的水液，其中碱金属碳酸盐含量为15～40％； 所述碱性水液的用量为：相对于1g式(V)6-氟-3-(4-基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，碱性水液的使用量在5～18ml；
所述反应温度范围为101～140℃；
所述反应时间为10分钟至2小时。
3.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于所述反应原料式(V)
200710016232.6权 利 要 求 书 第2/2页6-氟-3-(4-基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与式(IV)3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的用量摩尔数比为1∶1.1～1.3。
4.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于所述碱性水液为碱金属碳酸盐的水液，其中碱金属碳酸盐含量为25％。
5.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于所述碱性水液的用量为：相对于1g式(V)6-氟-3-(4-基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，碱性水液的使用量为7～11ml。
6.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于所述碱金属碳酸盐的水液中碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或它们的混合物。
7.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于所述碱金属碳酸盐的水液中碱金属碳酸盐为碳酸钠。
8.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于所述反应温度范围为101～130℃。
9.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于所述反应时间为15分钟至1小时。
200710016232.6说 明 书第1/7页
一种利培酮的制备方法
技术领域
本发明涉及抗精神分裂症药物利培酮即3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的一种新制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
利培酮，结构如式(I)，化学名称为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
利培酮为苯并异噁唑衍生物，是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂，它与5-羟胺能的5-H T2受体和多巴胺能的D2受体有很高的亲和力，也能与α1-肾上腺素能受体结合，与H1组胺能受体和α2-肾上腺素能受体的亲和力较低，但不能与胆碱能受体结合。利培酮是强有力的D2拮抗剂，可以改善精神分裂症的阳性症状，但它引起的运动功能抑制及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少，对中枢系统的5-羟胺和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可能，并将其作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。杨森公司的利培酮最早于1993年在美国上市，现在已经在几十个国家上市，至2007年3月全球销售额达47.6亿美元。
制备利培酮的化学方法有多种，其中工业化生产中优选使用通式为(I I)的3-(2-取代乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮与通式为(III)的6-氟-3-(4-基)-1，2-苯并异噁唑进行合成，
其中X为卤素原子。
200710016232.6说 明 书 第2/7页 L u d o E.J.K e n n i s等在U S4804663中公开了一种如路线1所示的合成利培酮的方法：
路线1
依照U S4804663说明书，利培酮由式(I I I)的6-氟-3-(4-基)-1，2-苯并异噁唑和式(I V)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在二甲基甲酰胺(D M F)中于85～90℃温度条件下反应12小时合成，需用碳酸钾提供碱性环境并需用碘化钾做催化剂。该方法制备利培酮须在有催化剂和无机碱存在下的有机溶剂中进行，反应时间长达12小时，产物总收率仅为46％，因此存在工艺复杂、操作周期长、收率较低的缺陷。
拉兹罗·兹布尔萨等在C N1984913中公开了另一种如路线2所示的合成利培酮的方法：
路线2
依照C N1984913说明书，利培酮由式(I I I)的6-氟-3-(4-基)-1，2-苯并异噁唑和式(I V)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在无水甲醇中于65～90℃温度条件下反应4～4.5小时合成，需有酸结合剂存在。该方法制备利培酮使用有神经毒性的甲醇，对工作人员和环境都有不利影响。
S r i n v a s a R a o，G u n t u等在W O2005030772中公开了另一种如路线3所示的合成利培酮的方法：
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