(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202110166767.1
(22)申请日 2021.02.05
(71)申请人 江苏省人民医院（南京医科大学第
一附属医院）
地址 210000 江苏省南京市广州路300号
(72)发明人 刘虎 钱林益 滕文臣 竺慧
黄丹
(74)专利代理机构 南京佰腾智信知识产权代理
事务所(普通合伙) 32509
代理人 胡丽华
(51)Int.Cl.
A61K 35/413(2015.01)
A61K 9/08(2006.01)
A61K 31/46(2006.01)
A61K 47/46(2006.01)
A61P 27/02(2006.01)A61P 27/10(2006.01)A61P 37/04(2006.01)
(54)发明名称
法与应用
(57)摘要
本发明公开了一种复方阿托品类药物滴眼
液及其制备方法与应用，属于医药领域，包含
0.001％～1％(w/v)阿托品类药物与0.01％～
10％(w/v)人工牛磺组合，以及一种或多种其他
药物组分；本发明还涉及一种近距工作诱导
备方法。本发明的药物组合物能够有效地
和/或预防近距工作诱导的短暂性近视，具有良
好的应用前景。权利要求书1页 说明书9页CN 112716978 A 2021.04.30
C N 112716978
A
1.一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，其原料包括0.001％～1％(w/v)阿托品类药物与0.01％～10％(w/v)人工牛磺。
2.根据权利要求1所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，其原料包括0.005％～0.015％(w/v)阿托品类药物与0.1％‑1％(w/v)人工牛磺。
3.根据权利要求2所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，其原料还包括：酸碱调节剂，其量以pH调节至3.5～
4.0为准；
渗透压调节剂，其量以渗透压调节至296～308mOsm/L为准；
增稠剂，其量以粘度调节至6～10mps为准；
抑菌剂，其量为0％～0.1％(w/v)；
辅料，其量为0.1％‑0.3％(w/v)，以粘度调节至6～10mps为准。
4.根据权利要求3所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述酸碱调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖中的一种或者几种。
6.根据权利要求3所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述增稠剂为甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、右旋糖酐、羧甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醇、透明质酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素中的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述抑菌剂选自硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、硫柳贡、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种，所述抑菌剂在滴眼液中的含量为0.005％～0.05％(w/v)。
8.根据权利要求3所述的一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述辅料为玻璃酸钠。
9.根据权利要求1‑8任意一项权利要求所述的复方阿托品类药物滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
(1)按在滴眼液中的含量在无菌纯净水中依次加入阿托品类药物0.001％～1％(w/v)、人工牛磺0.01％～10％(w/v)，加入酸碱调节剂，将其pH调为3.5～4.0，充分搅拌，混合均匀；
(2)加入渗透压调节剂，将其渗透压调为296～308mOsm/L；再加入增稠剂，将其粘度调为6～10mps；再加入0％～0.1％(w/v)的抑菌剂，得到终溶液；
(3)将上述混合溶液经过灭菌，然后进行无菌分装，灯检合格，即得所述复方低浓度阿托品类药物滴眼液成品。
10.根据权利要求1‑8任意一项权利要求所述的复方阿托品类药物滴眼液在制备和/或预防近距工作诱导的短暂性近视药物中的应用。
权 利 要 求 书1/1页CN 112716978 A
一种复方阿托品类药物滴眼液及其制备方法与应用
技术领域
[0001]本发明属于医药领域，涉及一种近距工作诱导的短暂性近视的复方阿托品类药物滴眼液及其制备方法与应用。
背景技术
[0002]近视是指在不使用调节功能的状态下，远处来的平行光线在视网膜感光层前方聚焦，简言之，眼在休息状态下，平行光线在视网膜前方聚焦。屈光偏离0D多远才算是近视，国际上对此还没有统一的标准。以‑0.25D或0.50D为准较为实际(请参见《近视眼学》，胡诞宁等主编，人民卫生出版社，2009年6月第一版，第3页)。
[0003]假性近视又称调节性近视(accommodative myopia)或功能性近视(functional myopia)，指在常态下为近视，使用调节麻痹药(1％阿托品眼药滴眼剂，每日三次，连续三天；或每日一次，连续七天)后近视消失，呈现为正视或远视；在调节麻痹药作用消失后又很快恢复为近视。在我国，假性近视约占5％‑10％的青少年近视，主要见于病程在一年以内，屈光度在‑1.00D以下的近视。一般认为，假性近视是近视发生、发展的初级阶段(请参见《近视眼学》，胡诞宁等主编，人民卫生出版社，2009年6月第一版，第28页；中华医学会眼科学分会眼屈光学组《真、假性近视定义与分类标准》)。
[0004]近距工作诱导的短暂性近视(Nearwork Induced Transient Myopia,NITM)为一段时间近距工作后，由于晶状体不能快速有效地减少自身屈光力而表现出的幅度较小的、暂时性的远点向眼前移近，是已知涉及交感神经与副交感神经系统相互作用的调节滞后现象，近距工作诱导的短暂性近视指的是近距工作后屈光度数(等效球镜：球镜+1/2柱镜)的改变，其大小即为近距工作后的屈光度数与近距工作前屈光度数的差值(请参见林仲等，近距工作诱导的短暂性近视的研究现状，中华眼科杂志，2012年7月，第48卷第7期，第657页)。[0005]关于近距工作诱导的短暂性近视，目前尚未引起足够的重视，目前大部分采用药物手段，集中在西医疗法和采用人工牛黄等中医药对眼部进行营养保健缓解疲劳法(简称保健疗法)。比如CN109157503B公开了一种阿托品类药物。不同的组合物组成对低浓度阿托品类药物的防治近距工作诱导的短暂性近视的功效的影响也是差别较大。[0006]临床研究过程中发现，阿托品类药物浓度过高而对眼部瞬时作用量过大，会伴有很多不良反应和副作用，比如变应性皮炎、眼睛调节力下降、散瞳作用过强、过敏性睑缘炎、过敏性结膜炎(如有视物不清、畏光、流泪等症状)、视野模糊、瞳孔散大、视网膜光损害等；如果阿托品类药物浓度过低而对眼部瞬时作用量过小，则药效会受到较大影响，效果变差甚至没有效果。由于进行阿托品药物防治近距工作诱导的短暂性近视方面的药理学和药效学研究难度比较大，且阿托品药物的眼部作用量与安全药效之间的关系一直缺乏权威的研究报道和临床试验数据支持，目前市场上一直没有获得相关药监部门批准的相关适应症的上市药品。因此需要寻一种可行的解决办法，既可以有效防治近距工作诱导的短暂性近视，又可以减少药物对眼睛的副作用。
[0007]目前保健疗法主要采用可以改善眼内各组织细胞营养和代谢的维生素B、视黄醇、
牛黄酸等来增强眼组织功能，针对眼部肌肉功能弱化等原因引起的视觉疲劳现象，缓解视疲劳，同时加强眼部周围的营养供给和环境优化，从而达到缓解近视的目的。保健疗法虽然对人体没有副作用，但是对近视的效果见效比较缓慢或者不明显，而且需要长期使用，对于近视增长比较迅速、需要及时进行控制和的青少年儿童而言，可能需要有更佳的选择。
发明内容
[0008]为满足临床需求，本发明提供一种近距工作诱导的短暂性近视的复方阿托品类药物滴眼液，本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现，阿托品类药物与人工牛黄相结合制成复方低浓度阿托品类药物滴眼液可明显降低近视发展速度，有效近距工作诱导的短暂性近视，效果明显优于单方阿托品滴眼液。
[0009]本发明的技术方案如下：
[0010]一种复方阿托品类药物滴眼液，其特征在于，其原料包括0.001％～1％(w/v)阿托品类药物与0.01％～10％(w/v)人工牛磺。
[0011]优选的，其原料包括0.005％～0.015％(w/v)阿托品类药物与0.1％‑1％(w/v)人工牛磺。
[0012]优选的，其原料还包括：
[0013]酸碱调节剂，其量以pH调节至3.5～4.0为准；
[0014]渗透压调节剂，其量以渗透压调节至296～308mOsm/L为准；
[0015]增稠剂，其量以粘度调节至6～10mps为准；
[0016]抑菌剂，其量为0％～0.1％(w/v)；
[0017]辅料，其量为0.1％‑0.3％(w/v)，以粘度调节至6～10mps为准。
[0018]优选的，所述酸碱调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种。
[0019]优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖中的一种或者几种。[0020]优选的，所述增稠剂为甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、右旋糖酐、羧甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醇、透明质酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素中的一种或几种。
[0021]优选的，所述抑菌剂选自硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、硫柳贡、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种，所述抑菌剂在滴眼液中的含量为0.005％～0.05％(w/v)。
[0022]优选的，所述辅料为玻璃酸钠。
[0023]一种复方阿托品类药物滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
[0024](1)按在滴眼液中的含量在无菌纯净水中依次加入阿托品类药物0.001％～1％(w/v)、人工牛磺0.01％～10％(w/v)，加入酸碱调节剂，将其pH调为3.5～4.0，充分搅拌，混合均匀；
[0025](2)加入渗透压调节剂，将其渗透压调为296～308mOsm/L；再加入增稠剂，将其粘度调为6～10mps；再加入0％～0.1％(w/v)的抑菌剂，得到终溶液；
[0026](3)将上述混合溶液经过灭菌，然后进行无菌分装，灯检合格，即得所述复方低浓
度阿托品类药物滴眼液成品。
[0027]一种复方阿托品类药物滴眼液在制备和/或预防近距工作诱导的短暂性近视药物中的应用。
[0028]优选的，所述可药用盐为硫酸阿托品；
[0029]优选的，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
[0030]优选的，所述药物组合物为本发明中任一项所述的药物组合物。
[0031]在本发明的一个或多个实施方案中，所述阿托品或其可药用盐，或者所述的含有阿托品或其可药用盐的药物组合物，其中，所述滴眼剂每日或隔日给药一次，每次1－2滴；优选的，所述滴眼剂滴于结膜囊内。
[0032]在本发明的一个或多个实施方案中，所述阿托品或其可药用盐，或者所述的含有阿托品或其可药用盐的药物组合物，其中，所述滴眼剂的受试者为近距离用眼人员或近视易感人员；
[0033]优选的，所述近距离用眼人员为近视患者或者非近视患者；
[0034]优选的，所述近视易感人员为6－18岁的人员。
[0035]本发明的再一方面涉及一种和/或预防近距工作诱导的短暂性近视的方法，包括给予有需求的受试者以有效量的药物的步骤，其中，所述药物为阿托品或其可药用盐，或者为含有阿托品或其可药用盐的药物组合物；
[0036]优选的，所述可药用盐为硫酸阿托品；
[0037]优选的，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
[0038]优选的，所述药物组合物为本发明中任一项所述的药物组合物；
[0039]优选的，所述药物为眼用制剂，优选为滴眼剂。
[0040]通过采用以上技术方案，本发明达到的技术效果如下：
[0041]1、本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，通过阿托品药物与人工牛黄的相互协同作用，取长补短，相得益彰，在防治近距工作诱导的短暂性近视方面，既可以放松眼部睫状肌，又可以补充眼部营养，改善眼部机能，从而有效缓解距工作诱导的短暂性近视；[0042]2、由于本发明精选的人工牛黄有一定的抗氧化性，可以增强活物成分在滴眼液中的稳定性，减缓阿托品成分受光、氧、热以及其它因素的影响而发生改变，从而使复方低浓度阿托品药物滴眼液稳定性提高；
[0043]3、本发明的复方低浓度阿托品类药物滴眼液，可以有效预防和近距工作诱导的短暂性近视、滋养眼部细胞、增强患者的抗视疲劳能力和眼睛免疫力，标本兼治并且安全性更高。
具体实施方式
[0044]人工牛黄：中药名。本品由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛黄酸、胆红素、胆固醇、微量元素等加工制成。为黄疏松粉末。现代药理研究证明牛黄有镇静解热、抗惊厥、增强心肌收缩力、降血压、促进胆汁分泌、抗炎、抗感染、兴奋呼吸、提高机体免疫了、调节内分泌、止血、降血脂、降血糖等多种作用。其中牛黄酸：一种特殊的氨基酸，是人体必不可少的一种营养元素，有维护健康的功效。科学
研究发现牛黄酸对眼睛、肺、肝脏、胃肠等都有保护作用。牛黄酸通过抑制视细胞的凋亡，对视网膜光损伤和视细胞凋亡有明显的保护作用。补充
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