一种帕拉米韦的制备方法[发明专利]

(10)申请公布号 CN 102633686 A
(43)申请公布日 2012.08.15C N  102633686 A
*CN102633686A*
(21)申请号 201110034757.9
(22)申请日 2011.02.09
C07C 279/16(2006.01)
C07C 277/08(2006.01)
(71)申请人重庆福安药业(集团)股份有限公司
地址401121 重庆市北部新区高新园黄杨路
2号
(72)发明人陈小勇  李佩杰  梁杰
(54)发明名称
一种帕拉米韦的制备方法
(57)摘要
本发明公开了一种抗病毒药物帕拉米韦
的制备方法,其特点是以2-氮杂双环[2.2.1]
庚-5-烯-3-酮为起始原料合成帕拉米韦,总收率
可达到35%。与现有技术相比,具有收率高、“三
废”少、操作安全简便、所得成品纯度高、易于实现
工业化生产等优点。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页  说明书8页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页  说明书 8 页
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1.一种帕拉米韦的制备方法,包括如下步骤
1).步骤(a)将2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮以氯代试剂开环、拆分、成盐得中间体1,再保护氨基得中间体2;
2).步骤(b)将2-乙基丁醛与盐酸羟胺反应得中间体3;
3).步骤(c)在次氯酸钠/非极性溶剂体系中,将步骤(a)/(b)所得中间体环合、水解、酸化、成盐再酯化中间
体5;
4).步骤(d)中间体5在还原剂作用下还原开环,得中间体6;
5).步骤(e)中间体6再经乙酰化、脱氨基保护、水解、上甲脒得中间体7;
6).步骤f)中间体7重结晶得帕拉米韦成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(a)所述的氯代试剂选自氯化亚砜;所述的拆分剂选自酒石酸、樟脑磺酸、甘氨酸;
3.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(c)包括:将中间体3与中间体2混合于非极性溶剂中,滴加次氯酸钠溶液,于一定温度下加成环合,再在醇类溶剂中碱水解,酸化,用有机溶剂提取,后使其成叔丁胺盐,甲酯化得中间体5;
4.根据权利要求1或3所述的制备方法,步骤(c)所述的非极性溶剂选自环己烷、石油醚、庚烷、甲苯;所述的环合反应温度为-10-20℃;所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇;所述的酸化是在盐酸、硫酸、甲酸、醋酸存在条件下酸化;所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠;所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯;
5.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(d)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝、(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液(红铝溶液)。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(e)所述的脱氨基保护是指在盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氢溴酸存在条件下进行的;
7.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(f)所述的重结晶是指在醇类溶剂和水的混合溶剂中进行的,最优选地,选自甲醇/水混合溶剂。
8.根据权利要求1至7所述的制备方法,最优选地,所述的帕拉米韦的制备方法包括如下步骤:
步骤a):将2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮以氯化亚砜开环后甲酯化,再经酒石酸拆分成盐,得中间体1,保护中间体1的氨基得中间体2;
步骤b):将2-乙基丁醛与盐酸羟胺反应,生成中间体3;
步骤c):在次氯酸钠/庚烷体系中,经环合、碱性条件下水解、酸化、再与叔丁胺成盐,得中间体4;中间体4经游离、甲酯化得中间体5;
步骤d):中间体5在红铝溶液中还原得中间体6;
步骤e):中间体6经乙酰化、脱氨基保护、水解、上甲脒得中间体7;
步骤f):重结晶中间体7,得帕拉米韦成品。权  利  要  求  书CN 102633686 A
一种帕拉米韦的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域,具体地说,涉及一种抗病毒药物帕拉米韦的制备方法。
背景技术
[0002] 帕拉米韦(Peramivir),化学名为(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(乙酰氨基)-2-乙基-丁基]-4-胍及-2-羟基环戊烷-1-羧酸三水合物(如结构式1所示),是由美国生物晶体公司研制的一种环戊烷神经氨酸酶抑制剂,是世界首个静脉途径用药的流感药物。该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播,具有耐受性好、毒性小等优点,并由日本Shionogi公司于2010年在日本推广上市,用于A型(甲型)、B型(乙型)流感病毒感染症的。
[0003]
[0004]
[0005] 目前,帕拉米韦的合成工艺报道并不多见。专利CN1282316A公开了一种制备帕拉米韦粗品的技术方案(见路线1所示)。该方案为以手性的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料,经盐酸/甲醇开环、氨基保护,加成合环、再在二氧化铂催化下氢化还原、乙酰化、脱氨基保护、上甲脒、水解的合成路线制得帕拉米韦。该路线作为最早的关于帕拉米韦制备工艺的报道,具有很好的参考性,但是其缺点在于合环步骤使用了剧毒的异氰酸苯酯和一类溶剂苯,催化氢化过程使用价格昂贵的二氧化铂催化,合环、还原步骤所得中间体需柱层析分离其非对映异构体,不仅操作繁琐、成本过高,而且总收率仅为21.6%,在工业化生产中缺少竞争优势。
[0006]
[0007] 路线1
[0008] 另外专利申请CN101538288A公开了2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮经开环、甲酯化、还原开环的方法制备帕拉米韦关键中间体,该方法最大的不足在于:还原剂四氢铝锂在潮湿的环境中易着火燃烧,在生产上存在较大的安全隐患,无法实现连续化和规模化。[0009] 文献J.Org.Chem.2003,68,6591-6596报道了由2-乙基丁醛制得2-乙基丁醛肟,再与化合物1在次氯酸钠/二氯甲烷体系中环合改进方法,如路线2所示。该方法与路线1相似,虽未使用异氰酸苯酯和苯,但由于空间选择性较差,副产物较多,化合物2需柱层析纯化,环合收率仅为61%。
[0010]
[0011] 路线2
发明内容
[0012] 为了解决制备帕拉米韦现有关键技术中的路线长,总收率低,操作繁琐,涉及的试剂对环境污染较重等不足,本发明对开环、环合、还原等关键步骤进行了改进,提供了一种制备帕拉米韦的新工艺,其工艺路线如下所示:
[0013]
[0014] 即,以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮和2-乙基丁醛为起始原料,经过:[0015] 步骤(a)将2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮以氯代试剂开环、拆分、成盐得中间体1,再保护氨基得中间体2;
[0016] 步骤(b)将2-乙基丁醛与盐酸羟胺反应得中间体3。
[0017] 步骤(c)在次氯酸钠/非极性溶剂体系中,将步骤(a)/(b)所得中间体环合、水解、酸化、成盐再酯化中间体5,
[0018] 步骤(d)中间体5在还原剂作用下还原开环,得中间体6,
[0019] 步骤(e)中间体6再经乙酰化、脱氨基保护、水解、上甲脒得中间体7;
[0020] 步骤f)中间体7重结晶得帕拉米韦成品。
[0021] 在本发明优选的实施方案中,步骤(a)所述的氯代试剂选自氯化亚砜;所述的拆分剂选自酒石酸、樟脑磺酸、甘氨酸;
[0022] 在本发明的实施方案中,步骤(c)包括:将中间体3与中间体2混合于非极性溶剂中,滴加次氯酸钠溶液,于一定温度下加成环合,再在醇类溶剂中碱水解,酸化,用有机溶剂提取,后使其成叔丁胺盐,甲酯化得中间体5;
[0023] 在本发明的优选方案中,步骤(c)所述的非极性溶剂选自环己烷、石油醚、庚烷、甲苯;所述的环合反应温度为-10-20℃;所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇;所述的酸化是在盐酸、硫酸、甲酸、醋酸存在条件下酸化;所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠;所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯;
[0024] 在本发明的优选方案中,步骤(d)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂
铝、(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液(红铝溶液)。

本文发布于:2024-09-20 13:34:05,感谢您对本站的认可!

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标签:中间体   步骤   制备   方法   水解
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