(10)申请公布号 (43)申请公布日 2015.01.07
C N 104262304
A (21)申请号 201410463582.7
(22)申请日 2014.09.12
C07D 307/80(2006.01)
(71)申请人杨俊
地址453003 河南省新乡市红旗区金穗大
道东宝龙城市广场A 区5号楼2单元
21306房
(72)发明人杨俊 段振晓 崔庆 张俊丽
孙方杰
(54)发明名称
(57)摘要本发明提供了一种
类抗心律药物盐酸胺碘
酮的合成方法，属于药物合成领域。该方法以水杨
醛为起始原料，在催化剂的作用下，依次与2-卤
代己酸烃基酯、对甲氧基苯甲酰氯、碘和2-二乙
呋喃、2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃、
2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并
呋喃和(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨
基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，即盐
酸胺碘酮。本发明的合成方法，工艺简单，操作方
便，安全性能好，收率高。(51)Int.Cl.
权利要求书2页 说明书3页 附图1页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书3页 附图1页(10)申请公布号CN 104262304 A
1.一种盐酸胺碘酮的合成方法，其特征是在催化剂及助催化剂的作用下，水杨醛与2-卤代己酸烃基酯在非质子溶剂中发生缩合反应，继而在有机碱的作用下发生环合反应，
生成化合物2-丁基苯并呋喃；其中，水杨醛与2-卤代己酸烃基酯的摩尔比为1:1.1 ~
1.5，反应温度为室温至回流温度，反应时间4 ~ 15 h。
2.一种盐酸胺碘酮的合成方法，其特征是在不同催化剂及助催化剂的作用下，化合物
2-丁基苯并呋喃与对甲氧基苯甲酰氯在非质子溶剂中依次发生付克酰基化反应和脱甲基反应，生成化合物 2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃；其中2-丁基苯并呋喃与对甲氧基苯甲酰氯的摩尔比为1:1.1 ~ 1.4，反应温度为0℃至回流温度，反应时间5 ~ 20 h。
3.一种盐酸胺碘酮的合成方法，其特征是在催化剂的作用下，化合物2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃与碘在质子溶剂中发生卤代反应，生成化合物 2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃；其中2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃与碘的摩尔比为1:2 ~ 2.5，反应温度为室温至回流，反应时间3 ~ 15 h。
4.一种盐酸胺碘酮的合成方法，其特征是在催化剂作用下，化合物2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐在非质子
溶剂中发生缩合反应，生成化合物(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，即盐酸胺碘酮，见下式；其中2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1 ~ 1.5，反应温度为室温至回流温度，反应时间4 ~ 15 h。
5.根据权利1所述的盐酸胺碘酮的合成方法，其特征是缩合反应中所用催化剂为吡啶、叔胺、碳酸盐等缚酸剂，助催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵等季铵盐，其中尤以碳酸钾/碳酸铯-甲基三辛基氯化铵的催化效果最佳；环合反应中所用有机碱为醇的碱金属盐类，包括甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠以及甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾等，其中以甲醇钠的催化效果最佳；2-卤代己酸烃基酯为2-溴己酸烷基酯、2-氯己酸烷基酯或2-碘己酸烷基酯。
6.根据权利2所述的盐酸胺碘酮的合成方法，其特征是付克酰基化反应中所用催化剂为氯化锌、氯化锡、氟化硼、三氯化铁、三氯化铝、三溴化铝、三氯化硼和三溴化硼等路易斯酸，助催化剂为二甲胺盐酸盐
、N-亚硝基二甲胺，其中以氯化锌/三氯化铁-N-亚硝基二甲胺的催化效果最佳；脱甲基反应中所用催化剂为路易斯酸，其中以酸性较强的三氯化铝的催化效果最佳。
7.根据权利3所述的盐酸胺碘酮的合成方法，其特征是卤代反应中所用催化剂氯化锌、氯化锡、氟化硼、三氯化铁、三氯化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等路易斯酸和碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、碳酸钾、碳酸铯等缚酸剂，其中以缚酸剂碳酸钾和碳酸铯的催化效果最佳。
8.根据权利4所述的盐酸胺碘酮的合成方法，其特征是缩合反应中所用催化剂为碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、碳酸钾、碳酸铯等缚酸剂，其中以碳酸钾的催化效果最佳。
9.根据权利1-4所述的盐酸胺碘酮的合成方法，其特征是反应中所用的非质子溶剂为
苯、甲苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二氯甲烷、、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N’N-二甲基甲酰胺等的一种或几种；所用的质子溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂一种或几种。
一种盐酸胺碘酮的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种盐酸胺碘酮的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
[0002] 盐酸胺碘酮（Amiodarone hydrochloride），化学名(2-丁基-3-苯并呋喃基) [4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，于1984年首先在意大利上市，临床主要用于心律失常，以盐酸胺碘酮颗粒和盐酸胺碘酮注射液最为常用，也是目前临床应用最多、最为广泛的抗心律失常药物。
[0003] 盐酸胺碘酮属第类抗心律失常药物，同时兼具第、、类抗心律失常药物的电生理作用，可直接作用于细胞膜效应和抗肾上腺素能效应，能显著降低房室传导和延长心房肌、心室肌及传导系统的动作电位时程和有效不应期，对严重和致命性的心律失常的疗效十分显著。21世纪以来，社会竞争愈加激烈，生活节奏不断提升，人们所面临的压力也越来越大，直接导致了心血管疾病的患者大幅攀升，对该类药物的需求量也日益增加。基于稳定的疗效和较低的副作用，盐酸胺碘酮的市场份额必将不断扩大。传统的合成方法如图1。
[0004] 该合成方法已发展成熟，并已用于工业化生产，但其反应路线太长，步骤复杂，直接导致收率较低，成本较高；同时，二氯亚砜等原料的使用会产生较多工业三废，污染环境，不符合绿工业化生产的要求。因此，努力探究一种工艺简单、成本低、收率高的环境友好型合成路线十分必要，具有重要的经济意义和现实意义。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于提供一种路线简单、成本低、收率高的盐酸胺碘酮的合成方法。[0006] 本发明的盐酸胺碘酮的具体合成方法，包括以下步骤：
(1) 在催化剂及助催化剂的作用下，水杨醛与2-卤代己酸烃基酯在非质子溶剂中发生缩合反应，继而在有机碱的作用下发生环合反应，生成化合物 2-丁基苯并呋喃；其中，水杨醛与2-卤代己酸烃基酯的摩尔比为1:1.1 ~ 1.5，反应温度为室温至回流温度，反应时间4 ~ 15 h。
[0007] (2) 在不同催化剂及助催化剂的作用下，化合物2-丁基苯并呋喃与对甲氧基
苯甲酰氯在非质子溶剂中依次发生付克酰基化反应和脱甲基反应，生成化合物2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃；其中2-丁基苯并呋喃与对甲氧基苯甲酰氯的摩尔比为1:1.1 ~ 1.4，反应温度为0℃至回流温度，反应时间5 ~ 20 h。
[0008] (3) 在催化剂的作用下，化合物 2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃与碘在质子溶剂中发生卤代
反应，生成化合物 2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃；其中2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃与碘的摩尔比为1:2 ~ 2.5，反应温度为室温至回流，反应时间3 ~ 15 h。
[0009] (4) 在催化剂作用下，化合物2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯
并呋喃与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐在非质子溶剂中发生缩合反应，生成化合物(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，即盐酸胺碘酮；其中2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1 ~ 1.5，反应温度为室温至回流温度，反应时间4 ~ 15 h。
[0010] 步骤(1) 的缩合反应中所用催化剂为吡啶、叔胺、碳酸盐等缚酸剂，助催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵等季铵盐，其中尤以碳酸钾/碳酸铯-甲基三辛基氯化铵的催化效果最佳；环合反应中所用有机碱为醇的碱金属盐类，包括甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠以及甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾等，其中以甲醇钠的催化效果最佳；2-卤代己酸烃基酯为2-溴己酸烷基酯、2-氯己酸烷基酯或2-碘己酸烷基酯；所用非质子溶剂为苯、甲苯、氯苯、
硝基苯、丙酮、二氯甲烷、、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N’N-二甲基甲酰胺等的一种或几种。
[0011] 步骤(2) 的付克酰基化反应中所用催化剂为氯化锌、氯化锡、氟化硼、三氯化铁、三氯化铝、三溴化铝、三氯化硼和三溴化硼等路易斯酸，助催化剂为二甲胺盐酸盐、N-亚硝基二甲胺，其中以氯化锌/三氯化铁-N-亚硝基二甲胺的催化效果最佳；脱甲基反应中所用催化剂为路易斯酸，其中以酸性较强的三氯化铝的催化效果最佳；所用非质子溶剂为苯、甲苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二氯甲烷、、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N’N-二甲基甲酰胺等的一种或几种。
[0012] 步骤(3) 的卤代反应中所用催化剂为氯化锌、氯化锡、氟化硼、三氯化铁、三氯化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等路易斯酸和碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、碳酸钾、碳酸铯等缚酸剂，其中以缚酸剂碳酸钾和碳酸铯的催化效果最佳；所用质子溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂一种或几种。
[0013] 步骤(4) 的缩合反应中所用催化剂为碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、碳酸钾、碳酸铯等缚酸剂，其中以碳酸钾的催化效果最佳；所用非质子溶剂为苯、甲苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二氯甲烷、、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N’N-二甲基甲酰胺等的一种或几种。[0014] 合成路线如图2。
[0015] 采用本发明的合成方法，一方面通过减少有毒有害原料的使用，增加了其安全可控性，同时，也
减轻了对环境的压力；另一方面，通过调整反应物料的摩尔配比，增加必要的助催化剂，有效提高了转化率，进而使得中间体及目标产物的收率得以提升，其总收率可达50%以上；而且，高效液相谱法分析其纯度也达到了99%以上，可以实现高效、经济的合成盐酸胺碘酮化合物。
附图说明
[0016] 图1传统的盐酸胺碘酮合成线路图。
[0017] 图2 本发明的盐酸胺碘酮合成线路图。
具体实施方式
[0018] 以下结合具体实例进一步阐述本发明。基于本发明的内容，通过多种形式的修改、替换和变更而得到的合成路线，均属于本发明的范畴。
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