(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610956902.1
(22)申请日 2016.10.28
(71)申请人 佑华制药（乐山）有限公司
地址 614012 四川省乐山市中心城区车子
镇高新区
(72)发明人 唐成贵
(74)专利代理机构 成都弘毅天承知识产权代理
有限公司 51230
代理人 杨保刚 晏辉
(51)Int.Cl.
C07D 455/03(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种黄连素合成工艺，合成路
线如下：以邻苯二酚和二氯甲烷为原料，二甲亚
砜为溶剂，合成胡椒环。胡椒环通过ViLsmeiar甲
化生成β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯。β-硝
基-3,4-二氧次甲基苯乙烯通过克莱门森还原生
成胡椒乙胺。胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛缩
盐。N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐在乙二
明的合成路线，避免了氰化反应，降低了毒性。采
用锌汞齐代替H 2Ni和LiAlH 4，大大降低成本，减
少工艺难度，
提高产品收率。权利要求书2页 说明书4页CN 106543171 A 2017.03.29
C N 106543171
A
1.一种黄连素合成工艺，其特征在于，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，式Ⅰ到式Ⅱ为在碱性条件下，以邻苯二酚和二氯甲烷为原料，二甲亚砜为溶剂，在95-120℃，合成胡椒环。
3.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，式Ⅱ到式Ⅲ为胡椒环通过ViLsmeiar甲酰化法合成。
4.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，式Ⅲ到式Ⅳ为通过Henry反应硝基化生成β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯。
5.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，式Ⅳ到式Ⅴ为β-硝基-3, 4-二氧次甲基苯乙烯通过克莱门森还原生成胡椒乙胺。
6.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，式Ⅴ到式Ⅵ为胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛缩合再还原生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐。
7.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，式Ⅵ到式Ⅶ为N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐在乙二醛、甲酸、硫酸铜条件下环化成盐酸黄连素。
8.根据权利要求1所述的一种黄连素合成工艺，其特征在于，合成路线为：
a、首先以邻苯二酚和二氯甲烷为原料，在NaOH条件下，二甲亚砜为溶剂，在95-120℃，合成胡椒环；
b、胡椒环与二甲基甲酰胺在POCl3条件下发生甲酰化合成；
c、与硝基甲烷在醋酸钠、95％乙醇、盐酸甲胺条件下发生Henry反应硝基化生成β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯；
d、β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯在95％乙醇溶液中被锌汞齐还原成胡椒乙胺；
e、胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛在兰尼镍、H2条件下缩合氢化生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐或胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛在Pd/C甲酸铵、甲酸条件下在45-60℃反应生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐；
f、N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐在乙二醛、甲酸、硫酸铜条件下环化成盐酸黄连素。
一种黄连素合成工艺
技术领域
[0001]本发明属于药物有机合成领域，具体涉及一种黄连素合成工艺。
背景技术
[0002]黄连素是一种重要的生物碱，是我国应用很久的中药。可从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取。它具有显著的抑菌作用。常用的盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱，黄连素能对抗病原微生物，对多种细菌如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，常用来细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。临床主要用于细菌性痢疾和肠胃炎，它副作用较小。
[0003]1980年国家医药管理总局出版的全国原料药工艺汇编中也详细报道了黄连素的合成。但这些方法的制备步骤路线非常长，导致生产成本高、产品收率低下。
[0004]公开号为CN 1312250A的中国专利申请公开了一种黄连素及其盐类的制备方法，该发明中采用儿茶酚为起始原料，经成环反应得到胡椒环，经氯氰化反应得到胡椒乙腈，经缩合、催化、氢化得到缩合物盐酸盐，经环合反应得到黄连素粗品，经碱化、成盐得到盐酸黄连素。该方法中，采用儿茶酚为起始原料，明显降低了合成路线，但存在氰化反应，毒性大，对操作人员及环境造成危害。
发明内容
[0005]本发明目的是一种黄连素合成工艺，解决原有的黄连素合成工艺成本高，工艺难度大，产率低即毒性大的问题。
[0006]本发明的技术方案为：一种黄连素合成工艺，合成路线如下：
[0007]
[0008]进一步地，式Ⅰ到式Ⅱ为在碱性条件下，以邻苯二酚和二氯甲烷为原料，二甲亚砜为溶剂，在95-120℃，合成胡椒环。
[0009]进一步地，式Ⅱ到式Ⅲ为胡椒环通过ViLsmeiar甲酰化法合成。
[0010]进一步地，式Ⅲ到式Ⅳ为通过Henry反应硝基化生成β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯。
[0011]进一步地，式Ⅳ到式Ⅴ为β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯通过克莱门森还原生成胡椒乙胺。
[0012]进一步地，式Ⅴ到式Ⅵ为胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛缩合再还原生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐。
[0013]进一步地，式Ⅵ到式Ⅶ为N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐在乙二醛、甲酸、硫酸铜条件下环化成盐酸黄连素。
[0014]具体地，合成路线为：
[0015]a、首先以邻苯二酚和二氯甲烷为原料，在NaOH条件下，二甲亚砜为溶剂，在95-120℃，合成胡椒环；
[0016]b、胡椒环与二甲基甲酰胺在POCl3条件下发生甲酰化合成；
[0017]c、与硝基甲烷在醋酸钠、95％乙醇、盐酸甲胺条件下发生Henry反应硝基化生成β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯；
[0018]d、β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯在95％乙醇溶液中被锌汞齐还原成胡椒乙胺；[0019]e、胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛在兰尼镍、H2条件下缩合氢化生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐或胡椒乙胺与2,3-二甲氧基苯甲醛在Pd/C甲酸铵、甲酸条件下在45-60℃反应生成N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐；
[0020]f、N-2,3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐在乙二醛、甲酸、硫酸铜条件下环化成盐酸黄连素。
[0021]本发明的核心在于：胡椒环通过胡椒环通过ViLsmeiar甲酰化法合成，通过Henry反应硝基化生成β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯，β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯通过克莱门森还原生成胡椒乙胺。上述步骤避免了氰化反应步骤，而且采用锌汞齐代替H2Ni和LiAlH4，可降低工艺难度，节约成本。
[0022]本发明与现有技术相比具有如下优点：
[0023]1、本发明的合成路线，避免了氰化反应，降低了毒性。
[0024]2、本发明在硝基化合物制备中加入醋酸钠、盐酸甲胺，使反应处于合适的pH环境，便于硝化进
行，在硝基化合物还原反应中，采用锌汞齐代替H2Ni和LiAlH4，大大降低成本，减少工艺难度，提高产品收率。
具体实施方式
[0025]一种黄连素合成工艺，合成路线如下：
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议