[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101602766A [43]公开日2009年12月16日
[21]申请号200910100306.3[22]申请日2009.07.02
[21]申请号200910100306.3
[71]申请人浙江工业大学
地址310014浙江省杭州市下城区朝晖六区
共同申请人浙江诚意药业有限公司
[72]发明人翁建全 李永曙 谭成侠 刘会君 颜贻意
[74]专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司代理人黄美娟 王兵
[51]Int.CI.C07D 473/40 (2006.01)B01J 31/02 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 12 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明公开了一种如式II所示的6－氯嘌呤的
合成方法，所述的方法以双(三氯甲基)碳酸酯和如
胺催化剂的作用下于0～150℃反应4～10小时，过 滤取滤饼得到6－氯嘌呤盐酸盐，将所述的滤饼溶
于冰水，用碱调pH7～9，6－氯嘌呤析出，过滤除
去滤液，烘干即得6－氯嘌呤；所述的反应物投料
物质的量比次黄嘌呤∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机
胺催化剂为1∶0.33～0.66∶0.1～1。本发明操作
简单安全、反应收率较高、生产成本低，后处理简
单，从工艺上消除了传统方法安全隐患大、三废污
染严重等问题，具有较大实用价值。
200910100306.3权 利 要 求 书第1/2页 1、一种如式II所示的6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于所述的方法以双(三氯甲基)碳酸酯和如式I所示的次黄嘌呤为原料，在有机溶剂中在有机胺催化剂的作用下于0～150℃反应4～10小时，过滤取滤饼得到6-氯嘌呤盐酸盐，将所述的滤饼溶于冰水，用碱调pH7～9，6-氯嘌呤析出，过滤除去滤液，烘干即得6-氯嘌呤；所述的反应物投料物质的量比次黄嘌呤∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.33～0.66∶0.1～1；
2、如权利要求1所述的6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列一种或一种以上任意比例的混合物：甲苯、二甲苯、氯苯、环己烷、甲基环己烷、氯仿、二氯乙烷或四氯化碳。
3、如权利要求2所述的6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂用量为次黄嘌呤质量的10～40倍。
4、如权利要求1所述的6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于所述的有机胺催化剂为下列一种或一种以上任意比例的混合物：三乙胺、N-甲基吡咯、N-甲基四氢吡咯、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或N，N-二丁基甲酰胺。
5、如权利要求1～4之一所述的6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：(1)先将有机胺催化剂溶于所述有机溶剂中，冰浴冷却，(2)缓慢滴加溶于有机溶剂的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，
控制滴加速度使反应液温度维持在0～5℃，滴加完毕，继续搅拌充分混匀；(3)将次黄嘌呤投入，维持0～5℃反应2～6小时；撤去冰浴，室温下搅拌反应完全，然后升温在回流温度下反应2～3
200910100306.3权 利 要 求 书 第2/2页小时；过滤，取滤饼即得到6-氯嘌呤盐酸盐；(4)将所述滤饼溶于冰水，用碱调pH7～9，6-氯嘌呤析出，过滤除滤液，用冷水洗涤，烘干即得6-氯嘌呤；所述步骤(1)与步骤(2)有机溶剂总用量为次黄嘌呤质量的10～15倍。
6、如权利要求5所述的6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于所述的步骤(4)是以氨水调pH7～9。
7、如权利要求2所述的6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为氯苯或二氯乙烷。
8、如权利要求3所述的6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于所述的有机胺催化剂为1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或N，N-二甲基甲酰胺。
9、如权利要求1所述的6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于所述的所述的反应物投料物质的量比次黄嘌呤∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.33～0.66∶0.2～1。
10、如权利要求1所述的6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：(1)先将有机胺催化剂溶于所述有机溶剂中，冰浴冷却，(2)缓慢滴加溶于有机溶剂的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，控制滴加速度使反应液温度维持在0～5℃，滴加完毕，继续搅拌半小时；(3)将次黄嘌呤投入，维持0～5℃反应
2～6小时；撤去冰浴，室温下搅拌反应半小时，然后升温在回流温度下反应2～3小时；过滤，取滤饼即得到6-氯嘌呤盐酸盐；(4)将所述滤饼溶于冰水，用氨水调pH8，6-氯嘌呤析出，过滤除滤液，用冷水洗涤，烘干即得6-氯嘌呤；所述步骤(1)与步骤(2)有机溶剂总用量为次黄嘌呤质量的10～15倍，所述的有机胺催化剂为1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或N，N-二甲基甲酰胺，所述的有机溶剂为氯苯或二氯乙烷。
200910100306.3说 明 书第1/12页
一种6-氯嘌呤的合成方法
(一)技术领域
本发明涉及一种6-氯嘌呤的合成方法，特别是以双(三氯甲基)碳酸酯为原料之一的合成方法。
(二)背景技术
6-氯嘌呤是合成腺嘌呤的主要中间体之一，其经6-位氨化即得到腺嘌呤。腺嘌呤，化学名为6-氨基嘌呤，其衍生物在医药及农用化学品等领域应用广泛。比如，它是合成维生素B4(腺嘌呤磷酸盐)的主要原料；美国G i l e a d s c i e n c e s公司开发研制的阿德福韦酯(Adefovirdi-
pivoxil，9-[2-[双(特戊酰氧甲氧基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤)，2002年9月经FDA批准已成为用于乙肝
的核苷类似物新药，口服后能有效抑制乙肝病毒DNA链的复制；1992年，Huber S.发现8-氮杂腺嘌呤对马铃薯X病毒具有明显的抑制作用；腺嘌呤类衍生物也可作为细胞分裂素，如玉米素、二氢玉米素、异戊烯基腺嘌呤、6-苄基腺嘌呤与激动素等，可促进植物细胞分裂和扩大、促进侧芽发育、影响各种酶的活性、延缓衰老等。
关于6-氯嘌呤的合成，文献中报道的方法一般是由次黄嘌呤与三氯氧磷、光气等氯化试剂反应得到。如在U.S.S.R.1089093、J Am Chem Soc，1954，76，6073、J Heterocyclic Chem，1983，20，295等中，次黄嘌呤与三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺回流反应得到6-氯嘌呤盐酸盐，再经氨水碱化、精制后得到6-氯嘌呤，收率70％以上；在JP5078358中，
200910100306.3说 明 书 第2/12页次黄嘌呤与三氯氧磷在溶剂乙腈中，催化剂四乙基氯化铵存在下，回流反应2小时，碱化、脱、再中和得到6-氯嘌呤，收率92％；在JP5835188中，次黄嘌呤先与液碱反应得到其钠盐，然后在溶剂二氧六环中，80℃下通光气8小时，最后精制得到6-氯嘌呤，收率45％。文献方法中，三氯氧磷法工艺收率较高，但三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺用量大、成本高，反应产物泽较深，大多需脱精制，且三氯氧磷对设备腐蚀严重，大量含磷废水难以处理，污染较严重；光气法工艺不但收率偏低，而且光气作为剧毒气体，不易储存和运输，也难以准确计量，造成环境污染。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单，生产安全可靠，收率高，成本低，污染少，后处理简单的6-氯嘌呤的合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种如式I I所示的6-氯嘌呤的合成方法，所述的方法以双(三氯甲基)碳酸酯和如式I所示的次黄嘌呤为原料，在有机溶剂中在有机胺催化剂的作用下于0～150℃反应4～10小时，过滤取滤饼得到6-氯嘌呤盐酸盐，将所述的滤饼溶于冰水，用碱调pH至7～9，6-氯嘌呤析出，过滤除去滤液，烘干蒸去溶剂即得6-氯嘌呤；所述的反应物投料物质的量比次黄嘌呤∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.33～0.66∶0.1～1；优选1∶0.33～0.66∶0.2～1。
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