(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010541921.4
(22)申请日 2020.06.15
(71)申请人 石家庄四药有限公司
地址 052160 河北省石家庄市高新技术产
业开发区珠江大道288号
申请人 河北广祥制药有限公司
(72)发明人 韩淑芹 韩悦 朱树杰 张维金
付里航 马献国
(74)专利代理机构 石家庄国为知识产权事务所
13120
代理人 郝晓红
(51)Int.Cl.
C07D 487/04(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及医药化工技术领域，具体公开一
种茶碱钠盐的制备方法。所述茶碱钠盐的制备方
法，包括以下工艺步骤：氰乙酸与混合反
应得到混合酸酐，混合酸酐与1，3-二甲基脲进行
缩合反应得到1，3-二甲基氰乙酰脲；1，3-二甲基 氰乙酰脲依次通过环合、亚硝化反应、氢化和酰
化反应得到1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲
嗪，将所述1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪
闭环制得茶碱钠盐。本发明茶碱钠盐的制备方
法，反应条件温和易控制、产品收率高、副产物
少、无浓烈的氨气味、成本低以及产生的污染废
弃物少。权利要求书2页 说明书9页CN 111592548 A 2020.08.28
C N 111592548
A
1.一种茶碱钠盐的制备方法，其特征在于：包括以下工艺步骤：
a、氰乙酸与混合反应得到混合酸酐，所述混合酸酐与1，3-二甲基脲进行缩合反应得到1，3-二甲基氰乙酰脲，将所述1，3-二甲基氰乙酰脲经环合、亚硝化反应得到1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪；
b、将所述1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪经氢化、甲酰化、闭环反应得到茶碱钠盐。
2.如权利要求1所述的茶碱钠盐的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述氰乙酸、所述和所述1，3-二甲基脲的质量比为1:1.3-1.5:1-1.2；和/或
步骤a中，所述氰乙酸通过氰乙酸水溶液在真空下蒸馏除水得到。
3.如权利要求1所述的茶碱钠盐的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述氰乙酸与反应的温度为40-100℃，反应时间为20-60min；和/或。
步骤a中，所述混合酸酐与1，3-二甲基脲反应的温度为40-100℃，反应时间为30-120min。
4.如权利要求3所述的茶碱钠盐的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述氰乙酸与反应的温度为60-80℃，反应时间为30-40min；和/或。
步骤a中，所述混合酸酐与1，3-二甲基脲反应的温度为60-80℃，反应时间为60-90min。
5.如权利要求1所述的茶碱钠盐的制备方法，其特征在于：步骤a中，将所述1，3-二甲基氰乙酰脲经环合、亚硝化反应得到1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪的方法为：在环合反应之前先去除反应料液中生成的醋酸并调节反应料液的pH至碱性，进行环合反应；在所述环合反应完成后调节反应料液的pH值至酸性，滴加亚硝酸钠水溶液使所述1，3-二甲基-4-亚氨基尿嘧啶与亚硝酸钠进行亚硝化反应得到1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪。
6.如权利要求5所述的茶碱钠盐的制备方法，其特征在于：去除反应料液中的醋酸的方法为：向反应料液中加入氰乙酸投料质量5-20％的水，30-80℃下减压蒸馏带出反应生成的醋酸；和/或
所述环合反应温度为90-95℃，反应时间为20-40min；和/或
步骤a中还包括在亚硝化反应结束后向反应料液中加入淬灭剂至反应料液无氧化性；和/或
所述碱性为pH9-10；和/或
所述酸性为pH3.5-4.5；和/或
所述亚硝酸钠水溶液的质量浓度为35-40％，滴加亚硝酸钠水溶液过程中控制反应料液的pH值在3.5-4.5之间，所述亚硝酸钠水溶液滴加至反应料液有黄烟出现；所述亚硝化反应的温度为30-40℃，所述亚硝酸钠水溶液滴加完成后，继续反应20-30min。
7.如权利要求6所述的茶碱钠盐的制备方法，其特征在于：所述淬灭剂为尿素、二甲脲、对氨基苯磺酸中的至少一种。
8.如权利要求1所述的茶碱钠盐的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪的氢化方法为：将1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪加入水中打浆均匀后，调pH值至7-8，得到1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪料液，向所述1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪料液中加入雷尼镍，控制压力0.3-0.4MPa、温度45-
50℃进行催化氢化，得到1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪；所述雷尼镍的加入量为氰乙酸质量的5-8％。
9.如权利要求1所述的茶碱钠盐的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述甲酰化反应过程中向反应料液中加入甲酸和相转移催化剂，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、18-冠醚-6、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵中的至少一种，所述相转移催化剂的加入量为氰乙酸质量的0.4-0.6％；所述甲酸的加入量为氰乙酸质量的0.35-0.45％；所述酰化反应温度为50-90℃，反应时间为20-60min；和/或
步骤b中，在pH值为8-10的条件下进行闭环反应，所述闭环反应温度为85-90℃，反应时间为20-40min。
10.如权利要求1所述的茶碱钠盐的制备方法，其特征在于：还包括对步骤b得到的茶碱钠盐进行结晶，所述结晶方法为：降温至15-25℃析出茶碱钠盐晶体，真空抽滤得茶碱钠盐固体。
一种茶碱钠盐的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种茶碱钠盐的制备方法。
背景技术
[0002]茶碱钠盐是黄嘌呤类药物的重要中间体结构，可以合成、可可碱、茶碱、多索茶碱、氨茶碱、8-氯茶碱等系列产品。
[0003]茶碱钠盐的现有合成方法为氰乙酸水溶液脱水后加入和1，3二甲脲进行缩合反应得到1，3-二甲基氰乙酰脲；1，3-二甲基氰乙酰脲在碱性下环合得到1，3-二甲基-4-亚氨基尿嘧啶，1，3-二甲基-4-亚氨基尿嘧啶在酸性下与硝酸钠进行亚硝化反应得到1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪；1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪反复打浆水洗至pH值近中性后进行氢化还原反应得到1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪；1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪与甲酸进行酰化反应得到1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪；1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪加碱进行闭环反应得到茶碱钠盐，降温结晶抽滤后得茶碱钠盐产品。
[0004]现有的茶碱钠盐合成方法中的缩合反应过程中会出现加料反应剧烈、突沸和温度不易控制的现象，加速与1，3-二甲基脲的副反应，同时也会造成部分未反应的被蒸出系统，从而降低1，3-二甲基氰乙酰脲的收率，并且副反应产物在后续的反应中混杂在1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪中，使物料发白发粘，难以水洗抽滤，对后续反应造成一系列的影响，从而最终影响茶碱钠盐的收率和质量。
发明内容
[0005]针对现有茶碱钠盐的合成方法存在反应过程不易控制、产品收率低、副产物含量高、产品氨气味浓且会产生大量废气污染物的问题，本发明提供一种茶碱钠盐的制备方法。[0006]为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
[0007]一种茶碱钠盐的制备方法，包括以下工艺步骤：
[0008]a、氰乙酸与混合反应得到混合酸酐，所述混合酸酐与1，3-二甲基脲进行缩合反应得到1，3-二甲基氰乙酰脲，将所述1，3-二甲基氰乙酰脲经环合、亚硝化反应得到1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪；
[0009]b、将所述1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪经氢化、甲酰化、闭环反应得到茶碱钠盐。
[0010]传统的茶碱钠盐的制备方法中的缩合反应形式是氰乙酸、1，3-二甲基脲和混合后同时进行反应，并减压蒸出生成的醋酸。而发明人通过研究确认，真正参与缩合反应的不是氰乙酸，而是氰乙酸与反应生成的混合酸酐。且本身也会和1，3-二甲基脲发生缩合反应生成副产物，氰乙酸、1，3-二甲基脲和同时加料则反应剧烈、有突沸现象、温度不易控制、温度升高会加速与1，3-二甲基脲的副反应，同时也会造成大量未反应的被蒸出系统，从而降低1，3-二甲基氰乙酰脲的收率。并且副反应产物在
后续的反应中混杂在1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚嗪中，使物料发白发粘，难以水洗抽滤。对后续反应造成一系列的影响，从而最终影响茶碱钠盐的收率和质量。
[0011]上述制备方法涉及的化学反应式如下：
[0012]
[0013]相对于现有技术，本发明提供的茶碱钠盐的制备方法中，缩合反应工艺采用分段反应方式，先使氰乙酸和混合，反应生成混合酸酐后再与1，3-二甲基脲进行反应，避免了副反应的发生，显著提高了原料的转化率，使反应过程温和进行，避免了反应过程中出现高温、突沸以及反应过程失控的现象，增加的利用率，提高产物的收率和纯度。[0014]优选的，步骤a中，所述氰乙酸、所述和所述1，3-二甲基脲的质量比为1: 1.3-1.5:1-1.2。
[0015]优选的，步骤a中，所述氰乙酸通过氰乙酸水溶液在真空下蒸馏除水得到。[0016]优选的，步骤a中，所述氰乙酸与反应的温度为40-100℃，反应时间为20-60min。
[0017]进一步的，步骤a中，所述氰乙酸与反应的温度为60-80℃，反应时间为30-40min。
[0018]上述优化的氰乙酸与反应的温度和时间，可以进一步提高混合酸酐的收率，并减少的损失。
[0019]优选的，步骤a中，所述混合酸酐与1，3-二甲基脲反应的温度为40-100℃，反应时间为30-120min。
[0020]进一步的，步骤a中，所述混合酸酐与1，3-二甲基脲反应的温度为60-80℃，反应时间为60-90min。
[0021]优选的，步骤a中，分别在所述氰乙酸与反应后和所述混合酸酐与1，3-二甲基脲反应前进行一次醋酸的初步分离，所述醋酸的初步分离方法为：控制反应料液的温度在70-90℃之间，真空度在0.095-0.2MPa之间，蒸馏至无馏分采出。
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