(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811307588.X
(22)申请日 2018.11.05
(71)申请人 广州白云山光华制药股份有限公司
地址 510285 广东省广州市海珠区南石路1
号
(72)发明人 肖宵 张俊华 江志强 曹明达
陈志华 胡卫林
(74)专利代理机构 广州华进联合专利商标代理
有限公司 44224
代理人 黄菲 万志香
(51)Int.Cl.
A61K 9/22(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/44(2017.01)
A61K 31/522(2006.01)
A61P 11/06(2006.01)
(54)发明名称茶碱缓释片及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种茶碱缓释片及其制备方法。原料组分按照质量百分数计，包括：无水茶碱20-50％；骨架材料5-15％；润滑剂3-7％；致孔剂2-6％；填充剂30-50％；崩解剂4-8％；所述骨架材料由质量比为1-3:1的乙基纤维素和氢化植物油组成；将以上原料按以下步骤进行制备：(1)将无水茶碱、骨架材料、致孔剂、润滑剂总量的40-50％进行粉碎，过筛，混合均匀，得混料；(2)将混料热熔挤出；(3)冷却，切断成颗粒，过筛；(4)加入剩余的润滑剂、填充剂、崩解剂，混匀，压制成片剂。本发明方法通过将热熔挤出技术与骨架型缓释技术结合，通过对原料及其配比 的选择、制备工艺的选择，得到了一种工艺简单、缓释效果良好、批次间再现性高的茶碱缓释片的制备方
法。权利要求书1页 说明书8页 附图1页CN 111202716 A 2020.05.29
C N 111202716
A
1.一种茶碱缓释片的制备方法，其特征在于，原料组分按照质量百分数计，
包括：
所述骨架材料由质量比为1-3:1的乙基纤维素和氢化植物油组成；
将以上原料按以下步骤进行制备：
(1)将无水茶碱、骨架材料、致孔剂、润滑剂总量的40-50％进行粉碎，过筛，混合均匀，得混料；
(2)将混料热熔挤出；
(3)冷却，切断成颗粒，过筛；
(4)加入剩余的润滑剂、填充剂、崩解剂，混匀，压制成片剂。
2.根据权利要求1所述的茶碱缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述挤出的温度为160-180℃。
3.根据权利要求1所述的茶碱缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述挤出的转速为40rpm -60rpm。
4.根据权利要求1所述的茶碱缓释片的制备方法，其特征在于，所述骨架材料由质量比为1.5-2.5:1的乙基
纤维素和氢化植物油组成。
5.根据权利要求1所述的茶碱缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述过筛的筛目为40-100目；步骤(3)中，所述过筛的筛目为25-40目。
6.根据权利要求1所述的茶碱缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述片剂的硬度为40N -70N。
7.根据权利要求1-6任一项所述的茶碱缓释片的制备方法，其特征在于，所述致孔剂为羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
8.根据权利要求1-6任一项所述的茶碱缓释片的制备方法，其特征在于，所述填充剂为乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、可压性淀粉中的至少一种。
9.根据权利要求1-6任一项所述的茶碱缓释片的制备方法，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种；所述润滑剂为水合二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸镁中的至少一种。
10.根据权利要求1-9任一项所述方法制备得到的茶碱缓释片。
权 利 要 求 书1/1页CN 111202716 A
茶碱缓释片及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种茶碱缓释片及其制备方法。 背景技术
[0002]支气管哮喘(简称：哮喘)是一种常见病、多发病。目前，全球哮喘患者约全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病。不及时、不规范，哮喘可能致命，而规范化，当今的手段可使接近80％的哮喘患者疾病得到非常好的控制。所以如何选择一种容易让病人接受的方式是使患者及时、规范的重要办法。
[0003]缓释制剂(SRP)是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的效果的制剂，但药物从制剂中的释放速率受到外界环境如PH等因素的影响。《中国药典》规定，缓释制剂系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，与其他相应的普通制剂相比，每24h用药次数应从3-4次减少至1-2次的制剂。口服缓释制剂又根据释药过程符合一级动力学和零动力学方程分为缓释制剂和控释制剂。缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。骨架型缓控释制剂缓释能力比贮库型稍差，工艺简单；贮库型缓控释试剂缓释能力较好，制备工艺复杂，在覆膜过程空
白粒的存在可能导致覆膜药物负载不均匀，往往导致各批次之间重现性差，对制备工艺的要求较高。[0004]茶碱是甲基嘌呤类药物，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢神经系统等作用。茶碱主要用于支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难等症状。茶碱制成缓释制剂可以减少血药浓度的波动，避免毒性作用，并减少服药次数。茶碱作为哮喘疾病代表物，茶碱缓释片对于稳定的的哮喘是一种非常有效的药物，并且也起到了很好的作用。但是就目前市场上的茶碱缓释片来看，药片与药片之间或批次与批次之间释放度差异较大，各批次的茶碱缓释片释放度差异较大，不利于稳定的发挥茶碱的作用。制剂加工有2个主要的目的，一是成型，通过赋型剂和设备的作用，使制剂具有一定的外形；二是改性，将辅料或载体的性质赋予制剂，使药物具有理想的体内释药特性和工艺学特性。目前常见的制备茶碱缓释片的工艺为高速湿法制粒、挤出滚圆、包缓释膜衣层等，然后混合一定的辅料压制成片。但高速湿法制粒生产批间重现性差，挤出滚圆、包衣工艺耗时长、不可持续操作、需要额外干燥设备，且制得颗粒稳定性偏差。[0005]热熔挤出技术通过螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三个阶段，在螺杆啮合区的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品。
[0006]热熔挤出技术(HME)多应用于塑料制备行业，近年来在药学领域中开始逐渐应用于难溶物及缓控类药物的制备，与普通制备技术相比具有可连续生产、不产生粉尘、环境友好、无有机溶剂残留、载药量大、受热时间短、生产效率高等优势。如何将热熔挤出技术与传统药剂制备工艺相结合，得到一种制备工艺简单、缓释能力良好且批次间重现性高的缓释试剂仍具有重要意义。
发明内容
[0007]基于此，本发明提供一种缓释能力良好、批次间重现性好、制备工艺简单的茶碱缓释片的制备方法。
[0008]具体技术方案如下：
[0009]一种茶碱缓释片的制备方法，原料组分按照质量百分数计，包括：
[0010]
[0011]所述骨架材料由质量比为1-3:1的乙基纤维素和氢化植物油组成；
[0012]将以上原料按以下步骤进行制备：
[0013](1)无水茶碱、骨架材料、致孔剂、润滑剂总量的40-50％进行粉碎，过筛，混合均匀；
[0014](2)将混料热熔挤出；
[0015](3)冷却，切断成颗粒，过筛；
[0016](4)加入剩余的润滑剂、填充剂、崩解剂，混匀，压制成片剂。
[0017]在其中一些实施例中，所述骨架材料由质量比为1.5-2.5:1的乙基纤维素和氢化植物油组成。
[0018]在其中一些实施例中，步骤(2)中，所述挤出的挤出的温度为160-180℃。[0019]在其中一些实施例中，步骤(2)中，所述挤出的挤出的转速为40-60rpm。[0020]在其中一些实施例中，步骤(1)中，所述过筛的筛目为40-100目；步骤(3)中，所述过筛的筛目为25-40目。
[0021]在其中一些实施例中，步骤(4)中，所述片剂的硬度为40N-70N。
[0022]在其中一些实施例中，所述致孔剂为羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；优选为聚乙烯吡咯烷酮。
[0023]在其中一些实施例中，所述填充剂为乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、可压性淀粉中的至少一种；优选为可压性淀粉。
[0024]在其中一些实施例中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种，优选为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为水合二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸镁中的至少一种，优选为水合二氧化硅。
[0025]本发明的另一目的是提供一种上述方法制备得到的茶碱缓释片。
[0026]与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0027]本发明的发明人通过将热熔挤出技术与骨架型制剂工艺相结合，最终得到了一种制备工艺简单、批次间再现性高、缓释效果优良的茶碱缓释片的制备方法。其中，热熔挤出
技术可以一步将茶碱、骨架材料、其他辅料在挤出机的机械作用力和机筒外加热量的作用下，将茶碱和其他辅料均匀分散在熔融的骨架材料中，使药物与载体达到分子水平的混合，提高药物的溶解度和分散度；进一步地，本发明的发明人对茶碱、骨架材料、其他辅料的配比进行了优化，尤其是，当骨架材料
中的乙基纤维素和氢化植物油的比例为1-3:1时，所得到的茶碱缓释片的缓释效果较佳，具有较好的硬度和释放度稳定性。本发明方法所制备得到的茶碱缓释片展现出良好的批次间再现性，解决了传统技术批次再现性差的缺陷，适于产业放大。
[0028]进一步地，本发明通过对挤出温度、挤出转速、颗粒大小等工艺参数进行进一步的优化，最终得到的茶碱缓释片可达到与已上市参比制剂一样的缓释效果。
附图说明
[0029]图1为按实施例2的工艺小试三批制得茶碱缓释片的体外溶出曲线。
具体实施方式
[0030]为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述，以下给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。[0031]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0032]以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0033]本发明实施例所使用的原料如下：
[0034]致孔剂为羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，以下实施例选用聚乙烯吡咯烷酮。
[0035]填充剂为乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、可压性淀粉中的至少一种。以下实施例具体选用可压性淀粉。
[0036]崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的只是一种，以下实施例具体选用交联羧甲基纤维素钠。
[0037]润滑剂为水合二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸镁中的至少一种，以下实施例具体选用水合二氧化硅。
[0038]参比制剂信息：
[0039]
商品名称Theolong
英文名称Theolong Tablets 100mg
规格100mg(以无水茶碱计)
持有人日本卫材
[0040]实施例1茶碱缓释片的制备
[0041](1)将无水茶碱40g，骨架材料9g(乙基纤维素：氢化油1:1)，润滑剂1.5g，致孔剂
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