[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101463033A [43]公开日2009年6月24日
[21]申请号200910073645.7[22]申请日2009.01.13
[21]申请号200910073645.7
[71]申请人石药集团新诺威制药股份有限公司
地址051430河北省石家庄市栾城县富强西路36
号
[72]发明人王怀玉 刘晖 赵会娟 杜亚东 底辉锋 [74]专利代理机构石家庄国域专利商标事务所有限公司代理人白海静
[51]Int.CI.C07D 473/08 (2006.01)A61P 11/06 (2006.01)A61P 9/10 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 3 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明公开了一种新的二羟丙茶碱的合成方法，
尔比，在N，N－二甲基甲酰胺溶剂中，以碳酸碱为
时间0.5～3小时。本发明方法不仅可有效提高产品
的纯度及收率，且有利于环境保护。
200910073645.7权 利 要 求 书第1/1页 1、一种二羟丙茶碱的合成方法，其特征在于该方法将茶碱和氯丙醇或溴丙醇按照1∶0.6～3的摩尔比，在N，N—二甲基甲酰胺溶剂中，以碳酸碱为缩合剂，在80～130℃条件下进行缩合反应，反应时间0.5～3小时。
2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的碳酸碱为无水碳酸钾或无水碳酸钠。
3、根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所说的茶碱和N，N—二甲基甲酰胺溶剂的重量比为1∶4～8。
4、根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所说的茶碱和氯丙醇或溴丙醇在进行缩合反应时，氯丙醇或溴丙醇以滴加方式加入到反应液中。
5、根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所说的滴加其滴加时间控制在20～60分钟。
200910073645.7说 明 书第1/3页
一种二羟丙茶碱的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法，具体地说是二羟丙茶碱的合成方法。背景技术
二羟丙茶碱(D i p r o P h y l l i n u m)为黄嘌呤类平喘药，又名喘定、丙羟茶碱、甘油茶碱，其学名为1，3-二甲基-7-(2，3二羟丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。二羟丙茶碱为茶碱的衍生物，作用与氨茶碱相似。其止喘作用较同剂量氨茶碱稍弱，但其副作用少，肌注疼痛反应小，口服对胃肠道几无刺激。常用于支气管哮喘、喘息性支气管炎及慢性肺气肿等，也可用于心绞痛及心脏性水肿等。 目前，二羟丙茶碱的合成方法一般为将茶碱和氯丙醇在强碱性条件下进行缩合反应，以一元醇为溶剂生成粗品，再经两次活性碳脱重结晶得成品二羟丙茶碱。反应时通常是先向反应釜中加入碱度为20％左右的离子膜碱(粒状氢氧化钠)，然后将茶碱和氯丙醇以1∶1.5的反应比投入反应釜中搅拌升温，回流反应一小时后，蒸去生成的水分，再加入适量乙醇和活性炭回流脱即可。该方法存在的不足之处是：反应体系为强碱性环境，产品纯度及收率低(收率仅为65-70％)，且生产过程中可产生大量的废水，环保性差。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种新的二羟丙茶碱的合成方法，其不仅可有效提高产品的纯度及收率，且有利于环境保护。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的二羟丙茶碱的合成方法是将茶碱和氯丙醇或溴丙醇按照1：0.6～3的摩尔比，在N，N—二甲基甲酰胺溶剂中，以碳酸碱为缩合剂，在80～130℃条件下进行缩合反应，反应时间0.5～3小时。
本发明所述的碳酸碱可选择碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾、碳酸氢钾。 为了进一步提高本发明方法的有益效果，
本发明所说的碳酸碱优选无水碳酸钾或无水碳酸钠；
反应物茶碱和N，N—二甲基甲酰胺溶剂的重量比优选1∶4～8；
茶碱和氯丙醇或溴丙醇在进行缩合反应时，氯丙醇或溴丙醇以滴加方式加入到反应液中；其滴加的时间最好控制在20～60分钟。
本发明方法与原工艺相比具有以下有益效果。
(1)原工艺反应体系为水相，产生大量有机废水，给环保带来了巨大压力。本发明方法采用有机相反应，反应溶剂可以回收再利用，从而有效减少了废水排放，符合绿环保理念。
(2)经检测表明，采用原工艺方法所得产品中氯丙醇残留为
100～200P P m；采用本发明方法所得产品的氯丙醇残留量在1.25p p m以下。
(3)原工艺生产的二羟丙茶碱其杂质有5种，主峰面积在80％左右；本发明方法生产的二羟丙茶碱其杂质减为4种，且含量变小，主峰面积增大到88～90％。
(4)本发明方法将产品收率提高到85％以上，从而提高了原料的利用率。 综上所述，本发明方法反应条件温和，操作简便，收率高，所制备的产品质量高，且易于实现工业化生产。它提供了一条新的二羟丙茶碱合成途径。 具体实施方式：
实施例1：
将茶碱18克(100m m o l)、无水碳酸钾14.6克(101m m o l)及N，N—二甲基甲酰胺85克依次加入250m l四口烧瓶中，搅拌升温至90℃，并在此温度下缓慢滴加氯丙醇12.16克(110m m o l)，滴加时间20分钟，然后保温反应30分钟。热滤出去固体不溶物，将滤液进行减压蒸馏。此时加入乙醇100m l(95％)及4克活性炭，回流保温1小时，热滤除炭，冷却结晶即得成品二羟丙茶碱21.5克，收率85％。
实施例2：
将茶碱27克(150m m o l)、无水碳酸钾21.9克(152m m o l)及N，N—二甲基甲酰胺135克依次加入500m l四口烧瓶中，搅拌升温至105℃，并在此温度下缓慢滴加氯丙醇30克(271.5m m o l)，滴加时间30分钟，然后保温反应50小时。热滤出去固体不溶物，将滤液进行减压蒸馏。此时加入乙醇150m l(95％)及6
克活性炭，回流保温1小时，热滤除炭，冷却结晶即得成品二羟丙茶碱34.29克，收率90％。
实施例3：
将茶碱30.6克、无水碳酸钠24.8克，及N，N甲基甲酰胺153克依次加入500m l四口烧瓶中，搅拌升温至120℃，并在此温度下缓滴加溴丙醇35克，滴加时间25分钟，然后保温反应30分钟。热滤出去固体不溶物，将滤液进行减压蒸馏。此时加入乙醇200m l(95％)及6.8克活性炭，回流保温1小时，热滤除炭，冷却结晶即得成品二羟丙茶碱38.0克，收率88％。
上述实施例所获得的产物熔点162～163℃，产物结构用元素分析和U V、I R 等分析证实为二羟丙茶碱。
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