世界中西医结合杂志2010年第5卷第7期 World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine 2010，Vol.5，No.7
·综述·
基金项目：青岛市科技局资助项目（No.08-2-1-7-nsh ）作者单位：山东省青岛市海慈医疗集团，山东青岛266033通讯作者：邢立峰，Email ：xlf329@126
邢立峰 王颖 周玲玲 赵新刚 修晓光
【关键词】 活血补肾中药；细胞因子；股骨头坏死；综述
股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head ，
ONFH ）是骨科常见病和多发病［1］
，其一直是医学界的难点。近年来随着骨组织工程学的发展，在基础及临床研究中，利用中药干预各种生长因子促进股骨头坏死愈合取得了较好的效果。这些细胞因子包括三类：①促进成骨细胞增殖的
细胞因子，包括碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β、胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子和肿瘤坏死因子等；②具有骨诱导活性的骨形态发生蛋白；③血管生长因子、血管生成素、前列腺素E 2等。现将活血补肾中药干预细胞因子ONFH 综述如下。 一、促进成骨细胞增殖的细胞因子及中药干预1.碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor ，bFGF ）：碱性成纤维细胞生长因子（bF⁃
GF ）是一种多功能细胞因子［2］
，成骨细胞能合成bF⁃GF ，将其储存于骨细胞外基质中，通过自分泌与旁分泌的方式发挥作用。bFGF 在骨组织发育及修复中具有重要作用，它能增加骨细胞内骨钙素含量，诱导成骨细胞增殖，形成毛细血管芽，并能刺激毛细血管内皮细胞迁移和增殖，还可刺激毛细血管长入骨移植物内，促进新骨形成，从而加速骨缺损的
修复。齐振熙等［3］
研究发现，通过桃红四物汤后，非创伤性股骨头坏死模型动物血清碱性成纤维
谢旭人简历
细胞生长因子（bFGF ）
含量明显增加，股骨头局部空骨陷窝数明显减少；而灌服生理盐水者血清碱性成纤维细胞生长因子（bFGF ）含量未见明显增加，股骨头局部空骨陷窝数较多，两者比较差异显著。表明桃红四物汤能促进激素性股骨头缺血坏死模型动物体内碱性成纤维细胞生长因子的表达，明显减少股骨头局部空骨陷窝数，促进坏死股骨头的修复，这可能是活血化瘀法防治激素性股骨头缺血性坏
死的机制之一。邹国耀等［4］
研究发现，通过了解碱性成纤维生长因子（bFGF ）在股骨头缺血性坏死
（ONFH ）
中的表达情况，对缺血性坏死的股骨头进行取材，取材点分别位于A ：
股骨头缺血性坏死区中心，B ：股骨头缺血性坏死区边缘，C ：股骨头正常骨质区，标本进行组织学检查和bFGF 免疫组化检查。
结果发现，
A 区及C 区bFGF 无阳性染，
B 区主要以新生的小血管和部分新生骨为主，血管内皮细胞和部分成骨细胞出现细胞核黄染的阳性表现，在ONFH 的病理过程中，bFGF 缺乏是影响坏死股骨头修复的一个重要因素。
2.转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF -β）是一组具有多功能性的多肽，在血小板和骨组织中含量最为丰富，其生物学作用非常广泛，可促进各类软组织损伤修复，促进血管生长，参与体内许多炎症反应和组织修复，参与骨与软骨的形
成。齐振熙等［5］
研究结果显示，通过桃红四物汤股骨头坏死后，组股骨头缺血性坏死SD 大鼠血清中TGF -β1的含量开始增加，且随着时间的延长呈逐渐增加的趋势，而对照组动物体内TGF -β1含量较低，且随着时间的延长，其血清中TGF -β1的含量逐渐下降，两组动物血清中TGF -
β1含量的同期比较，
差异有统计学意义；免疫组化检测股骨头局部TGF -β1的表达，组与对照组同期比较，阳性指数明显增加，且随时间的延长呈逐渐增高的趋势，而对照组股骨头局部TGF -
β1表达趋势与组恰好相反，
随着时间的延长其阳性指数则逐渐减低，免疫组化检测结果与血清中TGF -β1含量趋势基本一致，表明桃红四物汤可以促进激素性股骨头缺血性坏死大鼠股骨头局部TGF -β1的表达，增加动物血清中TGF -β1的含量。
汤耿民［6］
动物实验证明，补肾活血方可刺激成骨细
胞TGF -β1mRNA 的分泌和合成，
有利于新骨生长。3.胰岛素样生长因子（insulin -like growth fac⁃tor ，IGF ）是骨组织中含量最丰富的生长因子，对成
·836·
世界中西医结合杂志2010年第5卷第7期 World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine 2010，Vol.5，No.7
骨细胞功能起重要的调节作用。目前己知在骨质疏松中起作用的胰岛素样生长因子主要为胰岛素样生长因子Ⅰ和胰岛素样生长因子Ⅱ，它们对成骨细胞的作用基本相似，但胰岛素样生长因子Ⅱ作用较胰岛
素样生长因子Ⅰ弱。胰岛素样生长因子Ⅰ能减少骨的胶原退化，增加骨质沉积，促进成骨细胞分化、成熟及补充［7］，在皮质骨和松质骨的形成过程中刺激成骨细胞的增殖和分化及Ⅰ型胶原的合成、碱性磷酸酶的活性以及骨钙素的产生，可通过自分泌或旁分泌机制参与骨重建过程，在骨折修复中起重要作用［8］。储诚兵等［9］研究发现，IGF-1对成骨细胞有明显促进增殖作用，可用于骨科组织工程扩增细胞［10］。然而IGF-1临床应用也存在问题，IGF-1广泛分布于各种靶细胞，它对一种细胞产生了预期效果，但对其他细胞可能产生非预期效果，且其作用具有环境依赖性，这些环节需进一步探讨。袁普卫等［11］动物实验证实，活血补肾中药骨复生能明显降低组TNF-α水平和提高IGF-
1水平，从而股骨头坏死。汤耿民等［12］对骨折模鼠给予补肾活血方后发现，血清中IGF-Ⅰ一直维持在较高水平（P<0.01或P<0.05），提示中药补肾活血方可通过刺激模鼠成骨细胞IGF的分泌而达到促进骨愈合的作用。
4.肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，其生物学活性：（1）参与机体的免疫防御机能，选择杀伤肿瘤细胞；（2）介导休克、炎症反应、组织损伤等病理生理反应［13］。TNF-α可能在激素性股骨头坏死中发挥重要作用，其发生机理可能为：在激素诱导下TNF-α活化中性粒细胞介导炎症反应，使股骨头血管内皮细胞受损，发生血管内凝血，影响股骨头血供；同时，TNF-α介导的炎症反应可能会引起股骨头内压升高，抑制了新血管的生成，从而使坏死的股骨头不能修复。卢旭华等［14］研究发现，TNF-α与软骨、骨的分解代谢有密切
关系，因此它参与ONFH的发病过程不无可能。血管内凝血时，纤维蛋白和纤维蛋白原的降解产物可诱导单核细胞分泌细胞因子，如TNF-α，该因子具有骨细胞毒作用，实验结果表明，ONFH患者血清中TNF-α含量增多，与病变程度相一致，这可能与ONFH病情发展过程中血栓的形成和溶解重复进行而导致纤溶产物逐渐增多有关。TNF-α刺激骨细胞合成PGE2和胶原酶，促进骨破坏，并且使局部血管内皮细胞通透性增加，加重局部水肿及炎症反应。袁普卫等［15］通过动物实验观察到，中药复方骨复生可降低TNF-α水平从而激素性股骨头坏死
二、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）
VEGF是1989年Ferarara等首先从牛垂体的滤泡星状细胞中分离纯化出来的同源二聚体糖蛋白。研究发现，其生理作用有：（1）在体内外特异地促进血管内皮生长、诱导血管生成；（2）增加血管通透性［16］。VEGF能促进微血管周围内皮细胞的增殖、迁移并改变其基因表达，曾被称为血管调理素；又因它具有导致血管通透的能力，促使血浆蛋白的渗出，形成富含纤维素并有利于新血管形成的细胞外基质，所以又称为血管通透因子。贾勇等［17］研究发现，采用液氮冷冻造成兔股骨头坏死，腺病毒介导的人血管内皮细胞生长因子基因转染坏死股骨头，组织学技术观察软骨下骨修复的情况，骨矿分析仪测定股骨头骨密度（BMD），图像分析技术测量骨小梁的形态学指标。结果发现，血管内皮细胞生长因子可能具有促进股骨头软骨下坏死区再血管化及骨修复，间接保护坏死骨小梁不被吸收，避免软骨下力学性能下降的作用。刘日光等［18］应用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）、免疫
组化、微血管灌注及组织形态学方法观察中药兔股骨头坏死过程中血管内皮生长因子（VEGF）mRNA表达、血管生成及骨组织修复情况，他们观察到：活血补肾中药可通过促进坏死股骨头内VEGFmRNA在较长时间内高表达，从而促进毛细血管再生与修复，改善病变股骨头的血运；促进成骨细胞的分化与增殖，加速坏死股骨头的修复。实验结果表明［19］，活血化瘀中药联合VEGF基因转移可以促进股骨头缺血坏死处局部新生血管的形成和侧枝循环的建立，为临床应用活血化瘀中药联合基因疗法股骨头坏死提供实验依据。
三、松弛因子和内皮素
一氧化氮（nitric oxide，NO）［20］是一种源于内皮细胞的松弛因子，是近年来提出的一种重要的体内生物信使分子，在心血管系统中具有多种作用，能舒展血管、抗血小板凝聚和抑制血小板黏附于血管壁的作用，在维持血管张力及机体血流力学的恒定方面也有重要作用。正常机体由于经常受到搏动性血流的不断刺激，血管内皮细胞持续释放NO，使血管系统维持一种松弛状态，保证组织的正常灌注。动物实验证实［21］，骨复生具有升高血浆NO浓度、保护血管内皮、改善微循环、改善血瘀状态、抑制血栓形成的作用，而这些作用可能是其激素性股骨头缺血性坏死的机制之一。内皮素（endo⁃thelin，ET）是1988年3月日本青年学者从培养的猪动脉内皮细胞分离纯化的21个氨基酸残基组成的
·
936
·
世界中西医结合杂志2010年第5卷第7期 World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine 2010，Vol.5，No.7
活性多肽，它是迄今为止作用最强、持续时间最久的缩血管活性多肽，在缺氧、缺血等病理条件下ET 水平明显升高，因此推测ET 可能为严重病态下的一种内源性致病因子。动物实验证实，复方丹参能够通过影响NO 、ET 的水平而影响血管内凝血过程，从而预防股骨头坏死。
四、述评与展望
应用活血补肾中药股骨头坏死已取得了明显的临床效果，而且有深厚的中医理论基础，对
其作用机制已有深入的研究［22］
：（1）保护和改善股骨头微循环、改变血液流变学；（2）调节脂肪代谢；（3）拮抗激素诱导股骨头坏死HPA 轴（下丘脑-垂
大理日报电子版
体肾上腺轴、性腺轴）的抑制状态；（4）
镇痛、抗炎消肿和提高体能；（5）降低骨内压；（6）影响股骨头组织结构和骨密度。但仍存在下列问题：①中药可以通过影响细胞因子的水平防治股骨头坏死的研究是近几年的事情，而且仅限于几种细胞因子的研究，另一些因子，如骨形态发生蛋白（BMP ）、血小板衍生因子（PDGF ）、血管生成素、PGE 2等研究尚少，需要扩大研究面才能产生更多有效的中药制剂。②生长因子在骨修复过程中是一组有规律有序作用的因子，其产生与否和量的多少均受到各种正负反馈机制和一些未知机制的调节，单一因子往往不能发挥其生物学效应，因此，研究生长因子在骨修复过程中的序贯作用及其调控机制是目前的关键［23］。有些中药复方制剂可促进多种细胞因子的分泌从而达到上述的序贯作用和调控机制，因此，是有发展前途的研究方向。③生长因子局部注射和植入后因很快扩散和降解而作用甚微，目前主要集中在生长因子的缓释、基因转染、生物支架等技术以期获得足够的作用浓度和时间。中药复方制剂的持续服用有望达到细胞因子的持续缓释作用，也是将来研究的方向。
参 考 文 献
［1］孙伟.股骨头坏死的病因、病理和发病机制［J ］.中华全科医师杂
志，2006，5（2）：75-77.
［2］范红渠，周卫兵，郝鲁峰，等.bFGF 对异种脱钙骨愈合过程中成
骨细胞VEGF 表达的影响［J ］.中华老年口腔医学杂志，2007，5（1）：16-19.
自控
［3］齐振熙，杜传宝.碱性成纤维细胞生长因子在激素性股骨头缺血
性坏死模型兔体内变化及桃红四物汤的干预［J ］.中国组织工程研究与临床康复，2007，11（45）：9047-9050.
［4］邹国耀，唐志宏，李振荣.股骨头缺血性坏死的bFGF 表达［J ］.华
夏医学，2009，22（3）：394-395.
［5］齐振熙，康靖东，李树强.活血化瘀中药对激素性股骨头缺血坏
死模鼠TGF -β1表达的实验研究［J ］.中国骨伤，2009，22（8）：
596-598.
［6］汤耿民，沈霖，涂意辉，等.补肾活血方对成骨细胞生长因子TGF
-β1mRNA 表达的影响［J ］.中国中医骨伤科杂志，1999，7（5）：5-7.
完美女子网球［7］Bagic Van DER Meule N ，Brommage R.The effect of systemically
adm in istered rhIGF -I /IGFBP -3complex on contoical bone strength and structure in ovariecctomized rat ［J ］.J Bone ，1995（16）：559-568.
［8］Lecka -Czenrik B ，Ackert -Biclknell C ，Rosen CJ.Activation of per⁃
oxisome proliferator -activated receptor gamma （PPARgamma ）by rosiglitazone suppresses components of the insular -like growth factor
regulatory system in vitro and in vivo ［J ］.Endocrinology ，2007，148（2）：903-911.
东安黑豹［9］储诚兵，陈艺新，尹培荣，等.胰岛素样生长因子-1（IGF -1）对
成骨细胞的成骨影响［J ］.中国矫形外科杂志，2002，10（11）：1104-1105.
［10］胡蕴玉.把握契机加快我国组织工程学的应用研究［J ］.中华骨
科杂志，2000，20（9）：517-518.
［11］Yuan P ，He X ，Zhou H ，et al.Experimental Study on Gufusheng in
treatment of Steroid -Induced Ischemic Necrosis of Femoral Head in Rabbits ［J ］.Journal of Tradit
Chin Med ，2005，25（4）：300-303.［12］汤耿民，沈霖，夏志道，等.补肾活血方对实验性骨折愈合过程
中IGF -Ⅰ的影响［J ］.中国中医骨伤科杂志，2000，8（3）：1-3.
［13］Ramas E ，Gillespie MT ，Martin TJ ，et al.Involvement of receptor ac⁃
tivator of TNF -βligand and tumor necrosis factor alpha in bone destruction in rheumatoid arthritis ［J ］.Bone ，2002，30（15）：340-346.［14］卢旭华，郑召民，王新伟，等.非创伤性股骨头坏死患者体内一
氧化氮和肿瘤坏死因子的特征性变化［J ］.中国临床康复，2004，8（8）：1500-1501.
［15］袁普卫，殷继超，贺西京，等.中药复方骨复生对激素性股骨头
缺血坏死家兔TNF -α的影响［J ］.中国骨伤，2004，18（11）：662-664.
［16］Beaule PE ，Amstutz HC.Mannagement of ficat stage Ⅲand IV osteo⁃
necrosis of the hip ［J ］.J Am Acad Orthop Surg ，2004，12（2）：96-
105.
［17］贾勇，初同伟，周跃.血管内皮细胞生长因子基因转染促进股骨
头软骨下坏死区修复的实验研究［J ］.中华创伤杂志，2006，22（3）：218-221.
［18］刘日光，沈冯君，尹培荣，等.中药对股骨头缺血坏死修复过程
中血管内皮生长因子基因表达的影响［J ］.中国骨伤，2004，17（12）：705-707.宁乡城北中学
［19］李峻辉，吴亚玲，叶建红，等.活血化瘀中药联合血管内皮生长
因子基因转移促进股骨头坏死处新生血管形成的实验研究［J ］.中国骨伤，2007，20（6）：393.
［20］周辉，赵万军，韩勇，等.激素性股骨头坏死NO 、ET 的变化及丹
参的影响［J ］.中国中医骨伤科杂志，2003，11（3）：26-28.［21］李毅，吕正茂，刘德玉，等.骨复生胶囊对激素性股骨头缺血坏
死家兔一氧化氮及纤溶活性的影响［J ］.中国中医骨伤科杂志，2002，10（2）：30-33.
［22］刘诗荣，沈霖，杨艳萍.中药防治股骨头缺血性坏死作用机制的
实验研究概况［J ］.中国中医骨伤科杂志，2002，10（2）：61-63.［23］杨志明.组织工程基础与临床［M ］.成都：四川科学技术出版
社，2000：101.
（收稿日期：2010-04-26）
·046·
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议