(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010701286.1
(22)申请日 2020.07.20
(71)申请人 苏州昊帆生物股份有限公司
地址 215129 江苏省苏州市苏州新区鸿禧
路32号12栋
(72)发明人 吕敏杰 顾寿胜 刘梦梦
(74)专利代理机构 北京迎硕知识产权代理事务
所(普通合伙) 11512
代理人 张峰
(51)Int.Cl.
C07F 9/6574(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供一种1-丙基磷酸环酐的合成方
法，包括如下步骤：步骤S1，使1-丙基磷酸二乙酯
中间体；步骤S2，使1-丙基二氯化磷中间体与1-
应，得到所述1-丙基磷酸环酐。根据本发明实施
例的1-丙基磷酸环酐的合成方法，以1-丙基磷酸
二乙酯为起始原料，在二氯甲烷中和氯化亚砜的
作用下氯代制得1-丙基二氯化磷中间体，由此，
通过采用简单易得、廉价的原料经由二步反应即
可获得产品，生产成本低，
适合工业化生产。权利要求书1页 说明书5页CN 111635434 A 2020.09.08
C N 111635434
A
1.一种1-丙基磷酸环酐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，使1-丙基磷酸二乙酯与氯化试剂发生氯代反应，得到1-丙基二氯化磷中间体；步骤S2，使1-丙基二氯化磷中间体与1-丙基磷酸二乙酯加热至100-300℃进行环合反应，得到所述1-丙基磷酸环酐。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述氯代反应在二氯甲烷体系中进行，所述氯化试剂为选自由氯化亚枫、五氯化磷、草酰氯、三氯氧磷所形成的组中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述1-丙基磷酸二乙酯：氯化试剂的摩尔比为1:2～1:5。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氯化反应的反应温度为15-60℃，反应时间为1-5小时。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，在所述氯代反应结束后，蒸除所述二氯甲烷并进行减压精馏，以对所述1-丙基二氯化磷中间体进行纯化。
6.根据权利要求5所述的合成方法，所述蒸除通过旋涂法进行，所述精馏的温度为50-80℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述1-丙基二氯化磷中间体与1-丙基磷酸二乙酯的摩尔比为1:1。
8.根据要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述环合反应通过分步加热进行。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述分步加热包括：
首先，从室温升温至100-130℃，并在此温度保温反应0.5-2小时；
此后，继续升温至180-200℃，并在此温度保温反应0.5-2小时；
接着，继续升温至250-300℃，并在此温度保温反应1-3小时。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，在所述环合反应结束后，通过真空减压蒸馏以去除反应副产物氯乙烷，得到所述1-丙基磷酸环酐。
权 利 要 求 书1/1页CN 111635434 A
1-丙基磷酸环酐的合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种1-丙基磷酸环酐的合成方法。
背景技术
[0002]1-丙基磷酸环酐，CAS号为68957-94-8，其结构如下下述式(1)所示:
[0003]
[0004]1-丙基磷酸环酐为重要的缩合试剂，因其具有很高的活性，在有机合成中逐步应用于多肽合成工艺中酸与胺的脱水和耦联反应。与常规缩合试剂相比，其具有反应收率高，低毒及后处理方便等优点。
[0005]目前，关于1-丙基磷酸环酐的合成方法，主要有如下几种：
[0006]专利CN200480019925.5中提及以丙磷酸为原料溶于乙酸酐中进行回流反应2小时，随后减压蒸除乙酸和乙酸酐后，将外温提高并提高真空将产品蒸得的方法。然而，该方法中使用的高纯度的丙磷酸不易获得从而限制其工业化生产。
[0007]此外，专利CN201710270226中提及以1-丙基磷酸与为原料制得丙基焦磷酸，以丙基磷酸和氯化亚砜为原料制得丙基磷酰氯，将丙基焦磷酸与丙基磷酰氯进一步反应合成环状丙基磷酸酐。然而，该方法除了需要获得含量较高的丙基磷酸外还需要通过先合成两个中间体再合成产品，路线较长不易工业化生产。
[0008]专利CN201310387005.X中提及通过控制温度0-80℃在离子性液体溶剂中加入二甲基丙基磷酸酯，滴完后于同一工艺温度下1-3小时内加入，然后升温回流反应1-8小时得到反应液，离子性液体溶剂常压蒸除低沸组分后减压蒸馏获得1-丙基磷酸环酐。然而，该方法采用为原料进行反应，反应时间较长且使用离子液体使成本增加。
发明内容
[0009]有鉴于此，本发明提供一种方法简单、设备简单、成本低的1-丙基磷酸环酐的合成方法。
[0010]为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
[0011]根据本发明实施例的1-丙基磷酸环酐的合成方法，包括如下步骤：
[0012]步骤S1，使1-丙基磷酸二乙酯与氯化试剂发生氯代反应，得到1-丙基二氯化磷中间体；
[0013]步骤S2，使1-丙基二氯化磷中间体与1-丙基磷酸二乙酯加热至100-300℃进行环合反应，得到所述1-丙基磷酸环酐。
[0014]根据本发明的一些实施例，所述步骤S1中，所述氯代反应在二氯甲烷体系中进行，所述氯化试剂为选自由氯化亚枫、五氯化磷、草酰氯、三氯氧磷所形成的组中的一种或多种。
[0015]进一步地，所述1-丙基磷酸二乙酯：氯化试剂的摩尔比为1:2～1:5。
[0016]根据本发明的一些实施例，所述氯化反应的反应温度为15-60℃，反应时间为1-5小时。
[0017]根据本发明的一些实施例，所述步骤S1中，在所述氯代反应结束后，蒸除所述二氯甲烷并进行减
压精馏，以对所述1-丙基二氯化磷中间体进行纯化。
[0018]进一步地，所述蒸除通过旋涂法进行，所述精馏的温度为50-80℃。
[0019]根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中，所述1-丙基二氯化磷中间体与1-丙基磷酸二乙酯的摩尔比为1:1。
[0020]根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中，所述环合反应通过分步加热进行。[0021]进一步地，所述分步加热包括：
[0022]首先，从室温升温至100-130℃，并在此温度保温反应0.5-2小时；
[0023]此后，继续升温至180-200℃，并在此温度保温反应0.5-2小时；
[0024]接着，继续升温至250-300℃，并在此温度保温反应1-3小时。
[0025]根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中，在所述环合反应结束后，通过真空减压蒸馏以去除反应副产物氯乙烷，得到所述1-丙基磷酸环酐。
[0026]本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
[0027]根据本发明实施例的1-丙基磷酸环酐的合成方法，以1-丙基磷酸二乙酯为起始原料，在二氯甲烷中和氯化亚砜的作用下氯代制得1-丙基二氯化磷中间体，由此，通过采用简单易得、廉价的原料经由二步反应即可获得产品，生产成本低，适合工业化生产；
[0028]此外，根据本发明实施例的合成方法，所用溶剂可以实现回收再利用，工艺符合绿化学理念；
[0029]进一步，根据本发明实施例的合成方法，避免高温蒸馏，产品收率较高。
具体实施方式
[0030]为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0031]下面首先具体描述根据本发明的1-丙基磷酸环酐的合成方法。
[0032]根据本发明实施例的1-丙基磷酸环酐的合成方法，包括如下步骤：
[0033]步骤S1，使1-丙基磷酸二乙酯与氯化试剂发生如下述式(2)所示的氯代反应，得到1-丙基二氯化磷中间体。
[0034]
[0035]其中，优选地，所述氯代反应在二氯甲烷体系中进行。
[0036]此外，作为氯化试剂，可以为选自由氯化亚枫、五氯化磷、草酰氯、三氯氧磷所形成的组中的一种或多种。也就是说，可以使用上述任意一种或几种的混合物。其中，考虑到原料成本、反应结束后残留氯化试剂的去除容易性等等观点出发，优选为氯化亚砜。[0037]关于1-丙基磷酸二乙酯：氯化试剂的摩尔比，从以更低的成本获得更高的收率的观点出发，可以设定为1:2～1:5。
[0038]此外，氯化反应的反应温度可以设定为15-60℃，反应时间为1-5小时。
[0039]在氯代反应结束后，进一步地，可以对所得到的1-丙基二氯化磷中间体进行纯化。具体地，例如可以通过旋涂法等方法蒸除作为溶剂的二氯甲烷，并在50-80℃温度下进行减压精馏，以对1-丙基二氯化磷中间体进行纯化。
[0040]步骤S2，使1-丙基二氯化磷中间体与1-丙基磷酸二乙酯加热至100-300℃进行环合反应，得到所述1-丙基磷酸环酐。
[0041]在获得1-丙基二氯化磷中间体后，使1-丙基二氯化磷中间体与1-丙基磷酸二乙酯发生如下述式(3)所示的环合反应，得到1-丙基磷酸环酐。
[0042]
[0043]根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中，所述1-丙基二氯化磷中间体与1-丙基磷酸二乙酯的摩尔比为1:1。
[0044]优选地，所述步骤S2中，所述环合反应通过分步加热进行。所谓分步加热，即按照设计的程序进行分阶段加热逐步达到最终加热温度。
[0045]进一步地，所述分步加热程序可以如下设计：
[0046]首先，从室温升温至100-130℃，并在此温度保温反应0.5-2小时；
[0047]此后，继续升温至180-200℃，并在此温度保温反应0.5-2小时；
[0048]接着，继续升温至250-300℃，并在此温度保温反应1-3小时。
[0049]通过如上进行分步加热，能够更充分地进行上述环合反应，且有利于提高收率，并且有利于控制反应副产物。
[0050]此外，在环合反应结束后，可以进一步进行真空减压蒸馏以去除反应副产物氯乙烷，得到所述1-丙基磷酸环酐。
[0051]1-丙基磷酸环酐通常配成各种溶液然后脱，如50％的乙酸乙酯溶液、50％的四氢呋喃溶液、50％的N，N-二加剂甲酰胺溶液等，可获得各类型正丙基磷酸酐溶液。[0052]由此，根据本发明实施例的1-丙基磷酸环酐的合成方法，通过采用简单易得、廉价的原料经由二步反应即可获得产品，生产成本
低，适合工业化生产；此外，所用溶剂可以实现回收再利用，工艺符合绿化学理念；进一步，避免高温蒸馏，产品含量较高。
[0053]下面，通过具体实施例进一步详细说明根据本发明实施例的1-丙基磷酸环酐的合
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