(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.12.24
C N 104230836
A (21)申请号 201410514113.3
(22)申请日 2014.09.29
C07D 263/32(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(71)申请人中国科学院成都生物研究所
地址610041 四川省成都市武侯区人民南路
四段9号
(72)发明人王飞 张国林 何玉娇 张华
(74)专利代理机构成都赛恩斯知识产权代理事
务所(普通合伙) 51212
代理人高利丹
(54)发明名称
的应用
(57)摘要
本发明提供了两种新的苯基恶唑类化合物及
两种化合物的制备方法。本发明中的两种化合物
均可通过抑制microRNA-21癌症因子的表达以及
抑制肿瘤细胞的生长与迁移来达到预防防治宫颈
癌、结肠癌、肝癌和乳腺癌等癌症疾病的效果。同
时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低
廉，性质稳定，便于保存和运输。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书10页 附图3页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书10页 附图3页(10)申请公布号CN 104230836 A
1.一种苯基恶唑类化合物，其结构式如式(II)所示。
。
2.如权利要求1所述的化合物(II)在制备癌症的药中的应用。
3.一种苯基恶唑类化合物，其结构式如式(III)所示。
。
4.如权利要求3所述化合物(III)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)以L-缬氨酸为起始原料，采用氯化亚砜法合成缬氨酸甲酯盐酸盐；
(b)缬氨酸甲酯盐酸盐在弱碱条件下与对甲氧基苯磺酰氯反应得中间体N-对甲氧苯磺酰L-缬氨酸甲酯；
(c)将化合物N-对甲氧苯磺酰L-缬氨酸甲酯、权利要求1所述的化合物(II)溶于无
水DMF中，搅拌下加入相转移催化剂四正丁基氯化铵、无水K
2CO
3
，室温搅拌2～3天，至反
应完毕，采用TLC跟踪反应；加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱分离纯化可得化合物2-(4-甲氧基-N-(2-(4-苄氧基苯基)-5-甲基恶唑-4-取代)甲基)苯基磺酰胺)-3-甲基丁酸甲酯；
(d)将化合物2-(4-甲氧基-N-(2-(4-苄氧基苯基)-5-甲基恶唑-4-取代)甲基)苯基磺酰胺)-3-甲基丁酸甲酯溶于甲醇水溶液中，搅拌下缓慢滴加NaOH水溶液，室温搅拌至反应完毕，TLC跟踪反应；减压蒸去甲醇溶
剂，搅拌下缓慢滴加HCl溶液，调节PH值到6-7，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，再依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱分离纯化或重结晶得化合物(III)：2-(4-甲氧基-N-(2-(4-苄氧基苯基)-5-甲基恶唑-4-取代)甲基)苯基磺酰胺)-3-甲基丁酸。
5.如权利要求3所述的化合物(III)在制备癌症的药中的应用。
苯基恶唑类化合物及在制备癌症的药中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及苯基恶唑类化合物及其制备方法，以及该类化合物在各类癌症药物中的应用，具体涉及两种新的苯基恶唑类化合物及其应用。属于药物合成、药物化学和生物医药技术领域。
背景技术
[0002] 癌症在中国城市已成为首位死因，在农村为第二位死因。随着生活方式的转变，环境污染等问题，如何预防和癌症相关疾病将成为未来影响我国人民身体健康水平和医疗卫生事业发展的关键问题。虽然我国把抗癌药物的研发作为优先项目进行发展，但是西方式的传统药物研发的高投入和低产出的现状限制了包括中国在内的创新药物的发展。目前世界范围内对西方的药物研发模式存在诸多质疑，其困境主要有两个原因所造成。一是药物靶点过少：目前临床上市的两千多个药物的靶点仅为三百个左
右，主要分布于激素受体和GPCR等七类基因家族。二是对疾病的发生以及蛋白质信号网络了解的不清楚，导致药物的临床开发失败，成本过高。
[0003] 许多癌症的发生是多个基因发生突变导致的复杂疾病，过去单一靶点药物常常会导致耐药性或者疗效不高，因此目前迫切需要能同时调控多个靶点的新型药物，从而调控整个癌症发生的网络。基于miRNA在体内的重要功能，miRNA的表达异常会导致诸多疾病的发生，因此近年来成为在癌症中日益关注的新药靶点以及诊断标志物。目前，国外针对miRNA已经开发出几十种miRNA的模拟物或抑制物进行临床试验，增强或抑制相关miRNA 在体内的表达，但是这些药物均为核酸类药物，因此这些核酸类药物在体内的稳定性、细胞穿透性和靶向特异性等问题将可能重复过去几十年反义核酸类药物的临床失败问题。化学小分子相对于核酸类药物具有更高的安全性和临床效果，可以成为调控miRNA表达进行疾病的新型药物，但是目前国内外尚无相关化学小分子类药物进入临床试验。[0004] 5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噁唑甲酸乙酯是目前已知的一种苯基恶唑类化合物，其结构式如式(I)所示：
[0005]
[0006] 该化合物分子式为C14H15NO4，分子量为261.2，浅黄固体，熔点为79-80℃。目前关于该化合物的研究仅限于其合成方法的研究，没有关于其应用的研究；而且关于苯基恶唑类化合物的研究也仅限于其合成方法的研究。因此发现新的苯基恶唑类化合物并发掘其用途是本领域的研究热点。
发明内容
[0007] 本发明的目的在于提供两种新的苯基恶唑类化合物(Ⅱ)、(III)。
[0008] 所述化合物(Ⅱ)为：5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4氯甲基噁唑，其结构式如下：[0009]
[0010] 所述化合物(III)为：2-(4-甲氧基-N-(2-(4-苄氧基苯基)-5-甲基恶唑-4-取代)甲基)苯基磺酰胺)-3-甲基丁酸，其结构式如下：
[0011]
[0012] 化合物(Ⅱ)可以采用两种制备方法，即方法一或方法二均可制得化合物(Ⅱ)。方法一的工艺流程如下：
[0013]
[0014] 方法一主要包括如下步骤：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过亚硝化反应，得到α-羟亚氨基化合物；然后在氯化氢气体饱和的醋酸溶液中，α-羟亚氨基化合物与4-苄氧基苯甲醛缩合，生成不稳定的中间体氮氧化合物；还原中间体氮氧化合物，制得化合物：5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4-噁唑甲酸乙酯；用氢化铝锂还原化合物5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4-噁唑甲酸乙酯得化合物5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4-羟甲基噁唑，再通过二氯亚砜或三氯氧磷氯代得到化合物(Ⅱ)。
[0015] 本发明所述的苯基恶唑类化合物(Ⅱ)的合成方法二的工艺流程如下：
[0016]
[0017]
方法二主要包括如下步骤：以二丁酮单肟为起始原料，在氯化氢气体饱和的醋酸
溶液中，二丁酮单肟与4-苄氧基苯甲醛缩合，乙醚溶液沉淀，抽滤分离得不稳定的中间体氮氧化合物；中间体氮氧化合物直接用二氯亚砜或三氯氧磷在干燥的氯仿溶液中回流，同时发生还原氯代反应，一步
合成化合物(Ⅱ)：5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4氯甲基噁唑。
[0018] 由于方法一合成路线长，导致最终产物收率较方法二要低，因此通常优选方法二合成化合物(Ⅱ)。
[0019] 本发明的另一目的是提供了苯基恶唑类化合物(III)的合成方法，本发明所述的苯基恶唑类化合物(III)的合成工艺流程如下：[0020]
[0021]
以L-缬氨酸为起始原料，采用氯化亚砜法合成缬氨酸甲酯盐酸盐；缬氨酸甲酯
盐酸盐在弱碱条件下与对甲氧基苯磺酰氯反应得中间体N-对甲氧苯磺酰L-缬氨酸甲酯；将化合物N-对甲氧苯磺酰L-缬氨酸甲酯、化合物(II)溶于无水DMF 中，搅拌下加入相转移催化剂四正丁基氯化铵、无水K 2CO 3，室温搅拌2～3天，至反应完毕，采用TLC 跟踪反应；加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱分离纯化可得化合物2-(4-甲氧基-N-(2-(4-苄氧基苯基)-5-甲基恶唑-4-取代)甲基)苯基磺酰胺)-3-甲基丁酸甲酯；将化合物2-(4-甲氧基-N-(2-(4-苄氧基苯基)-5-甲基恶唑-4-取代)甲基)苯基磺酰胺)-3-甲基丁酸甲酯溶于甲醇水溶液中，搅拌下缓慢滴加NaOH 水溶液，室温搅拌至反应完毕，TLC 跟踪反应；减压蒸去甲醇溶剂，搅拌下缓慢滴加HCl 溶液，调节PH 值到6-7，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，再依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱分离纯化或重结晶得化合物(III)：2-(4-甲氧基-N-(2-(4-苄氧基苯基)-5-甲基恶唑-4-取代)甲基)苯基磺酰胺)-3-甲基丁酸。[0022]
本发明的另一个目的在于提供上述化合物(Ⅱ)、(III)分别在制备癌症的药
物中的应用，如在制备宫颈癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌等癌症疾病的药物中的应用。其原理在于：两种苯基恶唑类化合物均可以通过抑制microRNA-21在体内的表达，以及抑制肿瘤细胞的生长和迁移来达到癌症的效果。苯基恶唑类化合物作为化学小分子药物候选
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