(10)申请公布号 CN 102060676 A
(43)申请公布日 2011.05.18C N 102060676 A
*CN102060676A*
(21)申请号 200910228431.2
(22)申请日 2009.11.17
C07C 43/225(2006.01)
C07C 41/01(2006.01)
(71)申请人天津天成制药有限公司
地址300380 天津市西青区杨柳青柳明路9
号
(72)发明人张国基
(54)发明名称
一种三氟甲氧基苯的合成方法
(57)摘要
本发明涉及一种新的三氟甲氧基苯的合成方
法，它是在氮气保护下，以苯或甲苯为溶剂，在反
应容器中加入一定量的5，5，5-三氟-4-羰基戊酸
甲酯和2-甲基-4-甲氧基苯胺；在催化剂参与下
5，5-三氟-4-(2-甲基-4-甲氧基苯亚胺基)戊
酸甲酯，本发明方法的优点是原料易得，本发明工
艺简单，由于采用两步法制取，稳定可靠、生产效
率高。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 3 页
1.一种三氟甲氧基苯的制备方法，其特征在于，在氮气保护下，以苯或甲苯为溶剂，在反应容器中加入一定量的5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯和2-甲基-4-甲氧基苯胺；在催化剂参与下反应，加热回流8～24小时，同时不断搅拌使反应完全；反应结束后减压蒸去溶剂；粗产品用硅胶柱层技术分离，最终获得淡黄液体目标化合物三氟甲氧基苯。
2.权利要求1所述的制备方法，其中5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯：2-甲基-4-甲氧基苯胺1∶1-3。
3.权利要求1所述的制备方法，催化剂5-10％钯-碳的重量份数比为1∶0.01-0.05。
4.权利要求1所述的制备方法，其中反应的温度为40～50℃，压力为25atm，反应时间为15-24小时。
5.权利要求1所述的制备方法，其中的粗产品用硅胶柱层分离的溶剂为无水乙醇或80-95％乙醇。
6.权利要求1所述的制备方法，其中的5-10％钯-碳催化剂套用2-3次。
一种三氟甲氧基苯的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机化学合成技术领域，涉及三氟甲氧基苯的合成方法。
背景技术
[0002] 癌症的发生是一个慢性过程，从正常到非典型性增生，再到癌变，一系列的变化过程中，基因和细胞因子在很多环节上有调控作用，针对这些环节开发预防药物，也是抗肿瘤药物的一个研究方向。人类经过几十年来的不懈努力，对恶性肿瘤的药物已有了巨大的进步。现代科学，特别是生命科学的
迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质，抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。靶向、基因等药物的研究成功，表明继续寻有新作用机制及独特化学结构的细胞毒药物仍有重要意义。新型抗肿瘤药物如生长因子抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、生物反应调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑制剂等有着良好的研究开发前景，将使恶性肿瘤的从治标走向治本。
[0003] 由于新的抗肿瘤药物不断涌现和癌症的技术不断改进和提高，根据美国卫生统计中心(NCHS)的报告，从2003年起，死于癌症的总人数70多年来首次出现下降的趋势，象乳腺癌、宫颈癌和结直肠癌等，在得到及早发现和根据最佳证据时可以获得很高的治愈率。据最新调查，2006年全球有646个或预防多种癌症的新药正处在开发阶段。在这些正在开发的抗肿瘤新药中，许多是采用高新技术以新途径癌症。而有些则是探索现有药品的新方法用于癌症。例如，美国惠氏制药公司开发的用于肾癌的新药temsirolimus(CCI-779，Torisel)与标准药物干扰素相比，可使肾癌患者的存活期从7个月延长到11个月，由英国葛兰素·史克制药公司开发的拉帕替尼(Latinib，Tykerb)主要用于乳腺癌、头颈癌和肾癌等多种实体瘤。试验表明，拉帕替尼能够抑制对包括曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin)等抗肿瘤药无效患者的肿瘤生长。该公司于2006年9月19日向美国FDA递交了关于拉帕替尼与卡培他滨(Capecitab ine，Xeloda)合用晚期或转移性乳腺癌的新药上市申请；2006年10月9日，该公司又向欧洲药品评价局(EMEA)人用药品委员长(CHMP)递交关于拉帕替尼的上市授权申请。2007年3月17日，上述申请已获FDA批准。此外，癌症疫苗也是有效的制剂，其开发研 究不断取得新进展。[0004] 在对目前国际上抗肿瘤新药开发研究的现状及2006年处于临床研究阶段的约650个抗肿瘤新药进行归纳和概括性介绍，并与2005年的抗肿瘤新药研究情况进行对比分析(重点对脑肿瘤、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌等新药的开发情况进行了分析和介绍)。相对于2005年的399个抗肿瘤新药，2006年在开发研究中的新药品种数量明显增加，增长率为61.91％。
[0005] 三氟甲氧基苯的合成方法是合成药物化合物的一个重要中间体，有关的文献报道，三氟甲氧基苯的合成方法。3氟4甲氧基苯甲醛(3fluoro 4methoxy-benzaldehyde)，是有机合成中的重要原料，也是抗肿瘤药物tyrphostins和选择性环氧化酶2(COX2)抑制剂cimicoxib的重要中间体。关于3氟4甲氧基苯甲醛的合成，文献以邻氟苯甲醚为起始原料，经Blanc反应和Sommelet反应制备。
发明内容
[0006] 本发明的目的是克服现三氟甲氧基苯反应不完全，需要高真空蒸馏，无法实现大规模工业化生产的缺点与不足，提供一种经济、简便适合于工业化生产三氟甲氧基苯的制备方法。鉴于上述目的本发明提供了如下的技术方案：
[0007] 一种三氟甲氧基苯的制备方法，其特征在于，在氮气保护下，以苯或甲苯为溶剂，在反应容器中加入一定量的5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯和2-甲基-4-甲氧基苯胺；在催化剂参与下反应，加热回流8～24小时，同时不断搅拌使反应完全；反应结束后减压蒸去溶剂；粗产品用硅胶柱层技术分离，最终获
得淡黄液体目标化合物三氟甲氧基苯。[0008] 本发明所述的制备方法，其中5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯：2-甲基-4-甲氧基苯胺1∶1-3。
[0009] 本发明所述的制备方法，催化剂5-10％钯-碳的重量份数比为1∶0.01-0.05。[0010] 本发明所述的制备方法，其中反应的温度为40～50℃，压力为25atm，反应时间为15-24小时。
[0011] 本发明所述的制备方法，其中的粗产品用硅胶柱层分离的溶剂为无水乙醇或80-95％乙醇。
[0012] 本发明所述的制备方法，其中的5-10％钯-碳催化剂套用2-3次。
[0013] 本发明所述的层析硅胶为白均匀颗粒，主要成分为二氧化硅，具有纯度高，安全卫生之特点。是具有固体特性的胶态体系，由形成凝集结构的胶体粒子构成。胶体粒子是水合状态硅胶(多硅酸)的缩聚物，属非晶态物质。胶体粒子的集合体的间隙形成柱层层析硅胶颗粒内部的微孔隙结构。因此，它是一种具有丰富微孔结构，高比表面积、高纯度、高活性的优质吸附材料。该吸附特性主要取决于原料硅胶生产过程中所形成的微孔结构和内孔表面。
[0014] 柱层层析硅胶是以孔隙结构稳定的优质硅胶为原料经精细加工制备而成，因其对不同物质组份吸附保留时间上的差异，能使各种物质材料达到分离提纯的目的。主要用于石油产品精制脱除芳烃物质及其他有机气体、液体的选择性吸附分离，化学工业中做催化剂载体；也被用做谱担体原料或用于中草
药中有效成份的分离、提纯及高纯物质的制备。[0015] 本发明的制备方法由文献中的两步简化为一步，避免了大量浓酸的使用对设备和环境造成的危害；三氟乙酸可回收，降低了反应成本。
具体实施方式
[0016] 以下通过实施例详细说明本发明技术方案，并不以此限定本发明的实施范围。其中的5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯和2-甲基-4-甲氧基苯胺原料中间体有市售。[0017] 实施例1
[0018] 在氮气保护下，将5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯2kg、10％钯-碳2克，甲苯1L、2-甲基-4-甲氧基苯胺2kg。于40℃，加压25atm，搅拌反应20小时。吸氢完毕，过滤，滤液浓缩至干。残余物中加入85％乙醇，滴加浓盐酸，析出大量结晶。加热回流30分钟。于0℃冷却，过滤，粗产品用硅胶柱层技术分离，最终获得淡黄液体目标化合物三氟甲氧基苯。干燥至水分≤0.5％，得白结晶。
[0019] 实施例2
[0020] 在氮气保护下，以苯或甲苯为溶剂，在反应容器中加入一定量的5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯2kg和2-甲基-4-甲氧基苯胺4kg；在10％钯-碳4克，催化剂参与下反应，加热回流24小时，同时不断搅拌使反应完全；反应结束后减压蒸去溶剂；粗产品用硅胶柱层技术分离，溶剂为无水乙醇或95％乙醇。最终获得淡黄液体目标化合物三氟甲氧基苯。
[0021] 实施例3
[0022] 在氮气保护下，以苯或甲苯为溶剂，在反应容器中加入一定量的5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯2.5kg和2-甲基-4-甲氧基苯胺4.8kg；在10％钯-碳2.5克，催化剂参与下反应，加热回流18小时，同时不断搅拌使反应完全；反应结束后减压蒸去溶剂；粗产品用硅胶柱层技术分离，溶剂为无水乙醇或80％乙醇。最终获得淡黄液体目标化合物三氟甲氧基苯。
[0023] 实施例4
[0024] 在氮气保护下，以苯或甲苯为溶剂，在反应容器中加入一定量的5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯4kg和2-甲基-4-甲氧基苯胺12kg；在10％钯-碳15克，催化剂参与下反应，加热回流24小时，同时不断搅拌使反应完全；反应结束后减压蒸去溶剂；粗产品用硅胶柱层技术分离，溶剂为无水乙醇或95％乙醇。最终获得淡黄液体目标化合物三氟甲氧基苯。
[0025] 实施例5
[0026] 在氩气保护下，以甲苯为溶剂，在反应容器中加入一定量的5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯5kg和2-甲基-4-甲氧基苯胺10kg；在10％钯-碳3.5克，催化剂参与下反应，加热回流20小时，同时不断搅拌使反应完全；反应结束后减压蒸去溶剂；粗产品用硅胶柱层技术分离，溶剂为无水乙醇或80％乙醇。最终获得淡黄液体目标化合物三氟甲氧基苯。
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