[19]
中华人民共和国专利局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1148804A [43]公开日1997年4月30日
[21]申请号95193201.2[22]申请日95.5.19
[30]优先权
[32]94.05.21 [33]GB [31]9410222.5
[86]国际申请PCT/EP95/01913 1995.05.19
[87]国际公布WO95/31964 EN 1995.11.30
[85]进入国家阶段日期1996.11.21[71]申请人葛兰素惠尔康澳大利亚有限公司
地址澳大利亚维多利亚州
[72]发明人D·J·斯内尔 L·F·林 D·A·泰恩希
T·L·伊洛特
[74]专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司代理人魏金玺 谭明胜
[51]Int.CI 6A61K 9/00A61K 31/56
权利要求书 2 页 说明书 5 页
[54]发明名称
药物
[57]摘要
于12微米的氟替卡松丙酸酯，一种或多种表面活性
剂，一种或多种缓冲剂和水，还涉及一种呼吸
性疾病的方法，包括经吸入施用有效量的所定义制
剂。
95193201.2权 利 要 求 书第1/2页
(a)氟替卡松丙酸酯，几乎所有颗粒粒径均小于12微米；
(b)一种或多种表面活性剂；
(c)一种或多种缓冲剂；及
(d)水。
2.根据权利要求1的制剂，其中氟替卡松丙酸酯的粒径是1-6微米。
3.根据权利要求1或2的制剂，其中氟替卡松丙酸酯占制剂固体组份总重的0.5-10％。
4.根据权利要求1至3之任一项的制剂，其中表面活性剂占制剂固体组份总重的0.25-0.75％。
5.根据上述任意权利要求的制剂，其中的表面活性剂选自脱水山梨醇三油酸酯，脱水山梨醇单油酸酯，脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯，天然卵磷脂，油酰聚氧乙烯(2)醚，硬脂酰聚氧乙烯(2)醚，月桂酰聚氧乙烯(4)醚，氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物，合成卵磷脂，二甘醇二油酸酯，油酸四氢糠酯，油酸乙酯，甘油单油酸酯，聚乙二醇400和甘油单月桂酸酯。
6.根据权利要求5的制剂，其中的表面活性剂是脱水山梨醇单月桂酸酯和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯。
7.根据权利要求6的制剂，其中脱水山梨醇单月桂酸酯与聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯的比是1∶7.5-1∶8.25。
8.根据上述任意权利要求的制剂，将其缓冲到P H约5-约7。
9.根据上述任意权利要求的制剂，它是等渗的。
10.根据上述任意权利要求的制剂，它含有
(a)0.25-1.1mgml-1氟替卡松丙酸酯(微粉化的)；
(b)0.06-0.09m g m l-1聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯；
(c)0.0075-0.0125mgml-1脱水山梨醇单月桂酸酯；
(d)9.25-9.5mgml-1二水合磷酸二氢钠；
(e)1.6-1.85mgml-1无水磷酸氢二钠；
(f)4.7-4.9mgml-1氯化钠；和
(g)水。
95193201.2权 利 要 求 书 第2/2页
11.根据权利要求10的制剂，它含有：
(a)约0.26mgml-1氟替卡松丙酸酯(微粉化的)；
(b)约0.07m g m l-1聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯；
(c)约0.009mgml-1脱水山梨醇单月桂酸酯；
(d)约9.4mgml-1二水合磷酸二氢钠；
(e)约1.75mgml-1无水磷酸氢二钠；
(f)约4.8mgml-1氯化钠；和
(g)水。
12.根据权利要求10的制剂，它含有：
(a)约1.05mgml-1氟替卡松丙酸酯(微粉化的)；
(b)约0.08m g m l-1聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯；
(c)约0.01mgml-1脱水山梨醇单月桂酸酯；
(d)约9.4mgml-1二水合磷酸二氢钠；
(e)约1.75mgml-1无水磷酸氢二钠；
(f)约4.8mgml-1氯化钠；和
(g)水。
13.一种制备根据上述任意权利要求的制剂的方法，它包括使氟替卡松丙酸酯与表面活性剂溶液接触，并将所得的药物/表面活性剂溶液与制剂中的其它组份混合。
14.一种包含根据权利要求1-12的任一项的制剂的容器。
15.根据权利要求1-12的任一项的制剂在产生许多所述制剂的雾滴的喷雾器中的应用，所述雾滴适于吸入。
16.一种呼吸性疾病的方法，包括经吸入施用有效量的制剂，所述制剂含有：
(a)氟替卡松丙酸酯，几乎所有颗粒粒径均小于12微米；
(b)一种或多种表面活性剂；
(c)一种或多种缓冲剂；及
(d)水。
95193201.2说 明 书第1/5页
药物
本发明涉及含有氟替卡松酯的药物的改进或含有氟替卡松酯的药用组合物。具体地说本发明涉及经吸入施用氟替卡松丙酸酯的新制剂。 据GB 2088877记载和要求保护的氟替卡松丙酸酯是S-氟甲基6a，9a-二氟-11b-羟基-16a-甲基-17a-丙酰氧基-3-氧杂雄甾-1，4-二烯17b硫代羧酸酯的通用名称，它是一种已知具有局部抗炎活性的皮质类固醇激素。业已发现以含有细颗粒药物的干粉或气雾剂形式施用氟替卡松丙酸酯可有效地哮喘病，所述细颗粒药物一般通过微粉化制备。一般来说，氟替卡松丙酸酯气雾剂借助于计量剂量的吸入器施用，所设计的吸入器在每次驱动或“喷雾”时喷放出确定剂量的药物。但是对某些患者而言，特别是儿童和老年患者，配合计量剂量的吸入器吸入药物有困难，不能有效地运用这种施用方式。此外，还有部分患者发现吸入干粉有困难或感到不适。因此，就需要有一种适于喷雾的含氟替卡松丙酸酯的药物制剂。
本发明一方面提供一种适于喷雾的制剂，它包含：
(a)氟替卡松丙酸酯，几乎所有颗粒粒径均小于12微米；
(b)一种或多种表面活性剂；
(c)一种或多种缓冲剂；及
(d)水。
氟替卡松丙酸酯可运用本领域已知的方法制备，如GB 2088877中所公开的方法。由此也可以制备氟替卡松丙酸酯的溶剂化物，因此本发明可扩大到含有生理可接受的氟替卡松丙酸酯溶剂化物的制剂。可使用常规方法，如微粉化减小结晶颗粒的粒径，以使在施用喷雾制剂时将基本上所有的药物都吸入肺部。适宜的粒径范围是0.5-12微米，例如1-6微米。
为将氟替卡松丙酸酯引入肺部，喷雾制剂的雾滴直径是重要参数。雾滴直径在一定程度上取决于所用喷雾器的类型，如是否采用面罩或接口和压缩气体的压力或流速以及喷雾制剂的物理性质。喷雾制剂是非均
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相分散的，即雾滴直径分布在一定范围内。一般平均雾滴直径范围是0.5-15微米，优选0.5-10微米，更优选小于5微米。
本发明的制剂含有的氟替卡松丙酸酯宜占制剂固体组份总重的0.5-10％(w/w)，优选1-9％(w/w)，尤其优选1.5-6.5％(w/w)。 吸入施用时，本发明制剂中使用的表面活性剂须是在生理上可接受的。该范畴内
的表面活性剂包括如脱水山梨醇三油酸酯(司盘R85)，脱水山梨醇单油酸酯，脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯，天然卵磷脂，油酰聚氧乙烯(2)醚，硬脂酰聚氧乙烯(2)醚，月桂酰聚氧乙烯(4)醚，氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物，合成的卵磷脂，二甘醇二油酸酯，油酸四氢糠酯，油酸乙酯，甘油单油酸酯，聚乙二醇400和甘油单月桂酸酯。 用于本发明制剂的特别优选的表面活性剂是脱水山梨醇单月桂酸酯和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(也被称为聚山梨醇酯20)。 本发明制剂中含有的表面活性剂宜占制剂固体组份总重的0.25-0.75％(w/w)，优选0.4-0.6％(w/w)，尤其优选0.45-0.55％(w/w)。 本发明制剂优选含有脱水山梨醇单月桂酸酯与聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯的比例是1∶7.5-1∶8.25，如1∶7.7-1∶8.1。 将本发明制剂缓冲到PH约5-约7，优选约6。在吸入施用时，适宜的缓冲剂是生理可接受的。这类缓冲剂包括柠檬酸缓冲剂和磷酸盐缓冲剂，其中磷酸盐缓冲剂是优选的。特别优选用于本发明制剂的缓冲剂是二水合磷酸二氢钠和无水磷酸氢二钠。
本发明的制剂最好是等渗的。可通过加入适宜的盐，如氯化钠调节制剂的等渗性。
在优选的实施方案中，本发明制剂还含有足量的氯化钠或其它适宜的可药用盐以提供等渗组合物，
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了一种适于喷雾使用的制剂，该制剂组成如下：
(a)0.5-2.2mg氟替卡松丙酸酯(微粉化的)；
(b)0.12-0.18mg聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯；
(c)0.015-0.025mg脱水山梨醇单月桂酸酯；
(d)18.5-19mg二水合磷酸二氢钠；
(e)3.2-3.7mg无水磷酸氢二钠；
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