范荣珍 郭
河北科技大学化学与制药工程学院，
免疫反应、微生物等危险因素共同引起的。溃疡性结肠炎主要通过抗炎和免疫抑制进行，
副作用，复发率高，
成为溃疡性结肠炎的重要研究对象。该文就近年来天然药物活性成分溃疡性结肠炎的药理作用和机制展开综述，希望为溃疡性结肠炎的提出更具针对性的思路或策略， 【关键词】溃疡性结肠炎；
【中图分类号】
Research Progress on Potential Therapeutic Targets of
稳态平衡的破坏是由多种因素共同造成的，通常UC 患者从直肠发炎开始导致炎症反应的产生，随着炎症程度的加深慢慢可能伴随有上皮屏障缺陷，例如肠黏膜某些屏障功能的损害，黏膜上皮细胞通透性的
变化，神经内分泌调节紊乱以及氧化应激损伤，同时可能还会有肠道菌的失调等症状。目前临床常用的药物有5 -氨基水杨酸、糖皮质激素、抗生素、单克隆抗体以及免疫调节剂等［4］。当药物效果不明显或极为严重的则需要采用手术辅助［5］。然而，这些药物经常有严重的不良反应、较差的临床效果和较高的复发率。因此，迫切需要发现对UC患者既能治愈又可耐受的新疗法。基于传统药物的缺点，天然药物活性成分在UC领域得到了研究和开发，如五味子苷B（Sch B）、β-烯醛（β-E LE）、白桦酸（BA）、槲皮素（Que）和姜黄素（CUR）等对UC的预防和具有显著的效果，是目前研究的热点之一。本文从不同的作用机制分别介绍了天然药物活性成分通过抑制炎症反应、调节机体免疫、减轻氧化应激、改善肠黏膜屏障、调节肠道微生物等来UC的相关研究，以期为预防和UC提供新的依据或想法。 1 抑制炎症反应
炎症反应是机体一种重要的免疫防御机制，是对微生物感染和组织损伤的自然保护反应，它的功能是消除有害刺激和修复受损组织［6］。炎症在人类健康中起着双重作用。适当的炎症反应有助于清除病原体，而过度或无法控制的炎症可能导致疾病，如动脉粥样硬化、炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）和类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等［7］。
1.1 调控NF -κB信号通路
核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF -κB）信号通路在机体免疫炎症反应中起重要调节作用，UC发生时，结肠黏膜损伤产生应激反应，会活化NF -κB信号通路，并诱导多种促炎因子的表达，近年来已成为UC中研究的热点。王等［8］研究发现姜黄素通过调节NF -κB/IkB通路和促炎细胞因子（如白细胞介素-1（interleukin -1，IL -1）、IL -6、IL -8和TNF -α）的下调表达来抑制NF -κB表达，从而减轻UC患者的黏膜炎症过程。二氢小檗碱（DHBB）是一种具有多种生物活性的天然异喹啉生物碱，包括黄连在内的许多植物中都有发现。研究发现DHBB通过阻断TLR4/MyD88/ NF -κB信号通路减少结肠促炎细胞因子和免疫球蛋白显著改善结肠免疫炎症状态［9］。黄芩素可能通过调节UC小鼠的免疫系统，作用于NF -κB通路，降低肠道炎症因子的表达量，抑制肠道炎症反应，从而对UC产生
疗效。这将为研究开发UC的新药提供参考。
1.2 抑制炎症小体活化
炎性小体是大型多蛋白复合物，它们在细胞质内聚集，以响应微生物感染期间产生的病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）和受损或垂死细胞释放的内源性危险信号［11］。为了应对细胞损伤，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD -l ike receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎症小体通过促进caspase -1激活和IL -1β的释放，成为炎症和免疫反应的重要组成部分。它的激活可以进一步促进炎症的发生［12］，NLRP3作为点状受体（NOD -l
ike receptor，NLR）家族的成员，由NLRP3蛋白，适配器蛋白ASC和促caspase -1蛋白组成。它可以识别入侵的病原体和内源性危险信号分子。然后，激活caspase -1可以促进IL -1β和IL -18等炎症因子的成熟和分泌，从而破坏细胞因子的平衡并触发UC［13］。NLRP3炎症小体是药物的潜在靶标，采用天然药物活性成分靶向炎症小体来缓解和UC的研究正在进行，如和厚朴酚（Honokiol）作为厚朴的主要活性成分，可以抑制NLRP3炎症小体启动和激活过程，通过促进SLC3A2的降解，导致细胞内亮氨酸摄取减少。由于Honokiol可以抑制mTORC1信号通路和NLRP3炎症小体活化来UC，因此是一种有前途的抗炎候选药物［14］。天然多酚没食子酸（gallic acid，GA）通过抑制NLRP3炎症小体活性发挥抗炎作用［15］。人参皂苷Rk3是一种四环三萜类化合物，Tian 等［16］研究发现Rk3给药显着减弱了髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）诱导的一氧化氮合酶活性，并下调了NLRP3、ASC和caspase -1的表达，来防止DSS 诱导的UC。NLRP3炎症小体通过促进caspase -1活化和IL -1β的释放在炎症和免疫反应中起关键作用，未来的临床研究的重点应该是需要了解天然药物活性成分是如何抑制NLRP3炎症小体活化从而达到显著改善或UC的效果［17］。
2 调节免疫细胞
2.1 调节巨噬细胞极化
巨噬细胞作为免疫系统的一个组成部分，也是局部损伤的第一反应者，处于抵御感染的第一道防线［18
］。巨噬细胞通过先天免疫系统的特定受体介导初始识别炎症刺激，产生许多炎症介质，如趋化因子、细胞因子和类花生酸等。肠壁的破坏会导致管腔中的细菌进入固有层，从而引发控制不住的免疫反应，导致慢性UC 的产生和黏膜的损伤。巨噬细胞是最具可塑性的细胞之一，促炎（M1）和抗炎（M2）巨噬细胞的极化充当着
调节免疫稳态的作用。调节巨噬细胞的极化平衡是UC的重中之重，巨噬细胞的不同极化状态充当炎症发展的“风向标”。当巨噬细胞走向M1表型时，它们会释放过多的促炎细胞因子，炎症变得越来越严重。当巨噬细胞向M2表型靠拢时，它们会释放抗炎因子，停止炎症过程，修复组织损伤，恢复身体平衡。因此，通过调节巨噬细胞的极化来维持M1/M2的动态平衡，对UC的临床防治具有重要意义。在DSS和三硝基苯磺酸（trinitrobrnzen sulfonic acid，TNBS）诱导的实验性结肠炎中，黄芪甲苷Ⅳ（astragaloside -Ⅳ，AS -Ⅳ）通过STAT信号通路和能量代谢重塑巨噬细胞极化，有效缓解肠道炎症反应［19］。薯蓣皂苷（dioscin）是一种甾体皂苷，具有有效的抗炎、免疫调节和降血脂作用。Dioscin 可降低巨噬细胞M1极化，但显着促进小鼠结肠M2极化，同时调节mTOR信号传导来保护小鼠免受DSS诱导的UC的侵害［20］。肉桂醛（cinnamaldehyde，CA）是从肉桂叶精油中分离出的主要生物活性化合物，具有出的抗菌和消炎活性。曲淑兰等［21］研究发现CA通过下调miR -21和miR -155表达改善了DSS诱导的结肠炎小鼠。作为柑橘类水果（如橙子和柠檬）中含量最丰富的类黄酮成分之一的双酚胺可显着减轻小鼠急性和慢性结肠炎的临床症状。机制研究表明，双酚胺将促炎 M1样巨噬细胞转化为抗
炎M2样巨噬细胞表型，但不改变M2样巨噬细胞的极化。体内研究证实，促进Hadhb表达导致M1向M2样巨噬细胞转化并最终缓解结肠炎［22］。熊凯等［23］研究发现小檗碱（berberine，BBR）显着降低了RAW264.7细胞上清液中的M1特异性标记物（IFN -γ和IL -1β），同时增加了M2特异性标记物（IL -10和TGF -β）。体内结果显示，BBR上调IL -4、STAT6和Chil3的mRNA表达，同时下调TNF -α、IFN -γ和NOS2的表达。此外，BBR激活了IL -4-S TAT6信号通路的下游靶标，并增强了STAT6在体内和体外的磷酸化以极化M2巨噬细胞。在UC小鼠中，BBR通过激活IL -4-S TAT6信号通路诱导M2巨噬细胞的极化，发挥对UC的作用。
2.2 调节Th17/Treg细胞的平衡
在生理条件下，Th17细胞保护宿主免受感染，并通过分泌炎性细胞因子介导免疫反应。Treg细胞通过分泌抗炎细胞因子来维持免疫耐受并防止过度的免疫反应［24］。在UC患者中，Th17细胞浸润胃肠黏膜并产生过多的炎性细胞因子，例如IL -17A，引发Treg细胞无法耐受的更强烈的炎症反应［25］。因此，Th17/Treg细胞失衡是UC发生和发展的关键因素，靶向调节Th17/ Treg细胞平衡一直是UC的一种有前途的策略［26］。药理研究发现，黄芪含有多种生物活性物质，包括黄酮
类化合物、皂苷、多糖、氨基酸、黄芪甲苷和微量元素，其中AS -Ⅳ是其主要天然活性物质之一。AS -Ⅳ是从黄芪膜中分离和纯化的三萜皂苷，黄芪甲苷Ⅳ通过调节Th17/Treg细胞平衡有效缓解DSS诱导的
复发性结肠炎，其潜在机制与Notch信号通路的抑制密切相关［27］。苦参是我国古今广泛用于UC的经典药物，主要成分为生物碱和黄酮类化合物。研究表明，苦参总黄酮提取物（SFE）通过调节肠道微生物结构和恢复UC小鼠的“宿主-微生物”共代谢网络的平衡而发挥抗UC 作用。同时抑制JAK2/STAT3信号通路的激活、调节Th17/Treg细胞的分化［28］。胡桃醌主要从胡桃的绿核桃壳中分离出来，具有抗癌和抗炎活性。胡桃醌抑制Th17发育并增加Treg生成，有利于Th17/Treg平衡。通过恢复Th17/Treg稳态来发挥保护作用［29］。
3 调节氧化应激
过量的氧化剂激发会对生物分子造成损害，而维持氧化剂激发的生理水平称为氧化应激。活化的巨噬细胞和中性粒细胞聚集在发炎的肠道中，产生过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS水平的增加导致严重的氧化应激和对DNA、蛋白质和脂质的严重损害，从而加剧UC患者的氧化应激损伤［30］。氧化应激是UC发病机制的典型特征之一，近些年研究发现通过天然药物活性来调节机体内氧化应激平衡已成为UC的一种新型策略。甜菜碱通过抑制氧化应激诱导的炎性焦亡来改善急性严重UC，研究表明甜菜碱可以降低氧化标志物（MDA、MPO、NOS和COX2）的水平，并促进抗氧化蛋白（GSH、NRF2、CAT 和SOD1）的表达［31］。肉豆蔻素（Myr）是一种天然烯基苯化合物，通过下调内质网应激介质GRP78和随后的CHOP基因表达和凋亡，调控转录因子Nrf -2和下游抗氧化信号通路的表达升高，下调NF -κB促炎级联反应，从而保护UC大鼠免受损伤和突变［32］。羟基酪醇（HYT）
是橄榄叶提取物（OLE）的主要酒精化合物之一，OLES -25%HYT可以降低结肠组织中的氧化应激和炎症，结果显示结肠MDA，MPO和NO水平显著降低，SOD，CAT和GPX水平显著升高，并导致促炎细胞因子的下调。OLES -25%HYT在UC的实验模型中显示出肠道抗炎，抗氧化和抗凋亡作用［33］。芥子酸（sinapuc acid，SA）是一种多酚，大量存在于芸苔科植物、柑橘浆果、蔬菜、谷物和油籽作物中，芥子酸可以抑制丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮（nitric oxide，NO）水平和恢复抗氧化/氧化剂平衡，如过氧化氢酶和谷胱甘肽水平来显著改善乙酸诱导的大鼠UC，从而发挥UC的潜力［34］。
4 促进肠黏膜愈合
4.1 恢复黏膜稳态
肠道黏膜稳态对正常肠道功能至关重要，其失衡可能是UC的重要发病机制。黏膜愈合依赖于肠上皮细胞（intestinal epithelial cell，IEC），杯状细胞和Paneth 细胞的协调活性来改善肠道屏障功能［35］。IEC的重建和再生对于恢复损伤后的肠道稳态至关重要［36］。IEC 的一个关键功能是维持屏障完整性，它允许必需离子，营养物质和水的渗透性，但限制细菌毒素和病原体的进入。研究发现，天然药物活性成分可以调控肠上皮细胞从而改善屏障功能，以达到恢复黏膜稳态的目的。黄芩素是来源于黄芩的一种主要活性成分，具有抗炎和肠上皮修复等多种药理作用，研究发现黄芩素通过ILC22s 中的AhR/IL -
3途径改善肠上皮屏障来改善UC［37］。在肠道中，PPARγ主要在肠上皮细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中表达，在调节肠上皮细胞增殖和分化、维持上皮完整性和减少炎症方面起重要作用。大黄素是中药大黄和虎杖的有效成分，具有抗炎和保护肠黏膜的作用，大黄素可以通过激活PPARγ信号通路，显著促进PPARγ的蛋白表达，并能够调节包括氧化磷酸化和瓜氨酸代谢在内的结肠代谢，影响氧和硝酸盐的腔内利用率，促进了结肠上皮细胞缺氧环境的恢复。大黄素UC的机制依赖于其对PPARγ信号通路的调节，从而调节结肠代谢，恢复肠道稳态［38］。鼠尾草酚（carnoso，CA）是一种天然的活性邻二苯酚二萜化合物，是迷迭香和鼠尾草等植物中的活性成分之一。CA可作为实验性结肠炎的有效药物，并通过抑制上皮内质网应激来维持适当的上皮屏障功能，为CA可能是UC的有希望的候选者提供了新证据。CA在DSS诱导的结肠炎中维持肠道屏障功能和黏膜免疫稳态［39］。
4.2 增加紧密连接蛋白表达
紧密连接（tight junction，TJ）蛋白是肠黏膜机械屏障的重要组成部分，是构成肠黏膜屏障的重要结构，可以防止肠腔内致病性抗原进入黏膜组织和循环系统。occludin蛋白可以通过磷酸化调控TJ稳定性和通透性，claudin -1蛋白是TJ主要骨架蛋白，维持调节细胞旁通透性，而ZO -1蛋白可以将TJ蛋白（如occludin、claudin -1蛋白）锚定于细胞质，维持TJ结构的稳定性。UC的发病过程中，occludin、claudin -1及ZO -1蛋白表达水平降低，肠黏膜通透性随之增加，从而导致一系列的炎性反应及腹泻和便血等相关临床症状［40］。松花粉多糖和硫酸化多糖对UC小鼠具有一定的作用，其作用可能是通过调
节结肠上皮细胞的紧密连接和调控RIPK3依赖的坏死性凋亡通路来实现的紧密连接蛋白表达水平升高，程序性坏死关键蛋白表达水平降低，而caspase -8水平升高［41］。连翘苷元（PHI）是一种天然生物活性成分，从连翘中分离出来，具有抗炎、抗氧化和保肝作用。PHI通过保护杯状细胞、促进Clca1、Slc26a3和Aqp8的基因表达、增加紧密连接蛋白和减少上皮细胞凋亡来改善肠粘膜屏障［42］。大麦芽碱是一种苯乙胺生物碱，存在于多种植物中，实验表明，大麦芽碱通过增加包括ZO -1和occludin在内的紧密连接蛋白的表达来保护肠上皮屏障功能，同时还促进肠黏膜的愈合。
5 调节肠道菌
5.1 调节肠道微生物的组成
肠道菌是寄居在人体肠道内的微生物，人体肠道内寄生的细菌数目40万亿个。这些微生物占据着营养丰富的环境，反过来又对包括免疫功能，代谢和神经行为在内做出了重要贡献［43］。肠道菌可以消化食物成分、合成必需维生素、刺激和调节免疫系统、排除病原体、清除毒素和致癌物、支持肠道功能等。肠道菌在正常情况下可以和宿主及外部环境建立起动态的生态平衡，一旦肠道菌紊乱平衡失衡，会引发宿主多种功能丧失，如屏障功能丧失，炎症和免疫功能丧失等，从而诱发疾病［44］。肠道被多种细菌、真菌和原生动物定植，微生物的组成是肠道健康和疾病的有力决定因素。共生微生物有助于塑造我们的肠道免疫系统，并通过定植抵抗和促进共生的因素合成来积极抵御其他致病微生物［45 -
46］。因此，由致病菌和有益菌之间的不平衡引起的微生物生态失调与UC有关［47 -48］。一般来说，肠道菌由6个门组成，其中厚壁菌门和拟杆菌门是主要类型［49］。与健康对照组相比，UC肠道菌中厚壁菌和拟杆菌的比例不平衡，尤其是变形杆菌的过度生长，如肠杆菌科和脱硫杆菌科，它们主要是产生EDT的细菌，会加剧炎症反应［50 -51］。胃肠道拥有大量的免疫细胞，这些细胞不断与肠道微生物沟通。免疫系统的成熟需要共生微生物的发展。肠道微生物影响免疫系统的机制之一是介导中性粒细胞迁移，随后影响T细胞分化为各种类型的T细胞，如辅助性T细胞（Th1，Th2和Th17）和调节性T细胞［52］。16S rRNA 测序和宏基因组学方法可以有效、准确地揭示肠道微生物的落结构［53］。茯砖茶茶褐素（FBTB）［54］是一种由茶多酚氧化聚合产生的生物大分子。通过给予DSS 损伤小鼠400 mg·kg-1 bw FBTB可有效减少结肠损伤和炎症并提高结肠抗氧化能力以缓解UC引起的症状。FBTB可以调节由UC引起的肠道微生物破坏，并有助于乳酸杆菌和Parasutterella。FBTB主要通过靶向
参与AhR通路的肠道微生物来减轻UC，从而预防和UC。研究表明姜黄的主要成分芳香姜黄酮可以提高由DSS诱导的UC小鼠的菌种丰度，保留了部分有益菌，减少了有害菌。芳香姜黄酮下调结肠炎性细胞因子并调节肠道菌的丰度，有助于改善DSS诱导的结肠炎。定期摄入可食用的草药可能有助于预防与UC相关的疾病［55］。地锦草是一种具有药用和食用特性的植物物种，用于腹泻和其它肠道疾病。本研究调查了地锦草衍生的多糖（EHP）对人类结肠微生物的益生元作用及其对UC的调节作用。EHPs可以通过增加双歧杆菌和霍尔德曼氏菌的相对丰度并在属水平上减少大肠杆菌、泰泽氏菌和副苏特氏菌的相对丰度来改变肠道微生物的组成［56］。
5.2 调节肠道菌代谢产物
肠道菌主要通过小分子的代谢物（如短链脂肪酸、胆汁酸、氨酸、氨基酸等）与宿主进行密切的相互作用，影响疾病的发生发展。肠道微生物和代谢物之间存在双向相互作用。代谢物的变化导致或由肠道生态失调引起。通过针对肠道代谢异常的，可以缓解肠道相关症状，并希望重建肠道微生物结构［57］。SCFA是小分子代谢物，主要由乙酸盐，丙酸盐和丁酸盐组成。已经提出用外源性SCFA和增加内源性SCFA 进行，以减少UC的炎症。牛至的干燥全草通过重塑肠道微生物以调节胆汁酸和SCFA代谢，对DSS 诱导的溃疡小鼠发挥了良好的保护作用。白头翁皂苷（PRS）在UC的中起着至关重要的作用，PRS通过增加SCFAs的含量来保护DSS诱导的UC［58］。人参皂甙Rg1可部分逆转由DSS引起的肠道菌组成失衡。Rg1干预可以调节肠道菌的多种代谢途径，如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成和维生素B6的代谢，其中最突出的代谢改变是氨酸代谢。DSS降低血清中氨酸代谢物的水平，包括吲哚-3-甲醛、吲哚-3-乳酸、3 -吲哚丙酸和烟酰胺，Rg1可以增加这些代谢物的水平。研究发现Rg1可以保护UC小鼠的肠道屏障，缓解结肠炎症［59］。
6 总结与展望
随着对UC发生机制的深入研究，天然药物活性成分在UC方面展现出了其特有的优势，随之也暴露出了一定的局限性。首先，天然药物活性成分是开发可用于预防和UC创新药物的关键来源，天然活
性成分对细胞以及信号通路具有多靶点、多层次协同UC的作用。目前单一天然成分的研究较多，但多种活性成分的协同作用尚不清楚，缺乏进一步的药物设计，以及后续的应用研究。因此后续的研
究应着眼于UC病因、发病机制所涉及的特定分子途径［60］，确定UC的新靶点，与现有的天然药物活性成分相结合，实施精准医学，探究更为有效的方法。
参 考 文 献
［1］Ryan Ungaro，Saurabh Mehandru，Patrick B Allen，et al.
Ulcerative colitis［J］. Lancet，2017，389（10080）：1756 -
1770.
［2］ F Alastair，Emma G，Emma P. Nutrition in inflammatory bowel disease［J］. JPEN J Parenter Enteral Nutr，2011，35
（5）：571 -580.
［3］Sun Yan，Zhang Zhe，Zheng Chang -q ing，et al. Mucosal lesions of the upper gastrointestinal tract in patients with
ulcerative colitis：A review［J］. World J Gastroenterol，
2021，27（22）：2963 -2978.
［4］Torsten Kucharzik，Sibylle Koletzko，Klaus Kannengiesser，et al. Ulcerative colitis -d iagnostic and therapeutic algorithms
［J］. Dtsch Arztebl Int，2020，117（33 -34）：564 -574.
［5］Brenda Murphy，Dara Oliver Kavanagh，Desmond Colm Winter. Modern surgery for ulcerative colitis［J］. Updates
Surg，2020，72（2）：325 -333.
［6］Kristina Herold，Ralf Mrowka. Inflammation -d ysregulated inflammatory response and strategies for treatment［J］.
Acta Physiol （Oxf），2019，226（3）：e13284.
［7］Deng Zheng -y u，Liu Shi -y ong. Inflammation -r esponsive delivery systems for the treatment of chronic inflammatory
diseases［J］. Drug Deliv Transl Res，2021，11（4）：1475 -
1497.
［8］Wang Yi -q ing，Tang Qi -c hun，Duan Pei -p ei，et al. Curcumin as a therapeutic agent for blocking NF -κB activation in
ulcerative colitis［J］. Immunopharmacol Immunotoxicol，
2018，40（6）：476 -482.
［9］Li Cai -l an，Dong Na，Wu Bo -w en，et al. Dihydroberberine，an isoquinoline alkaloid，exhibits protective effect against
dextran sulfate sodium -i nduced ulcerative colitis in mice
［J］. Phytomedicine，2021，90：153631.
［10］成宁宁，郑晨曦，代鑫，等. 黄芩素对葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠的改善作用［J］. 中国新药杂志，2023，
32（3）：276 -282.
［11］Natalia Ketelut - Carneiro，Katherine A Fitzgerald.
Inflammasomes［J］. Curr Biol，2020，30（12）：R689 -R694.［12］Chen Ming -y e，Ye Xun -j ia，He Xian -h ui，et al. The signaling pathways regulating NLRP3 inflammasome activation［J］.
Inflammation，2021，44（4）：1229 -1245.
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