[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1413976A
[43]公开日2003年4月30日
[21]申请号02131215.X [21]申请号02131215.X
[22]申请日2002.09.13[71]申请人苏州君宁新药开发中心有限公司
地址415011江苏省苏州市苏州新区滨河路233
号国际企业孵化器4层
共同申请人上海杰尔逊医药技术有限公司
[72]发明人陈俭龙 [51]Int.CI 7C07C 215/56C07C 213/00
权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 3 页
[54]发明名称
左旋沙丁胺醇制备新工艺
[57]摘要
本发明涉及左旋沙丁胺醇的一种新型制备工艺。
乙烯衍生物的不对称二羟基化反应；(2)将不对称
乙二醇的一级羟基转变成适当的离去基团；(3)以
叔丁胺取代此离去基团，随之除去保护基，即得左
旋沙丁胺醇。
02131215.X权 利 要 求 书第1/1页
1、一种苯基胺醇(沙丁胺醇)的单一光学异构体的制备方法，包括下列步 骤：
(a)将一个适当取代的苯乙烯通过不对称二羟基化形成一个手性的含一个 伯醇和一个仲醇的乙二醇。
(b)将乙二醇的一个伯醇转变成一个适当的离去基团，
(c)用适当取代的伯胺取代此离去基团生成一个带保护基的手性苯基胺醇。
(d)去保护基，将保护的手性苯基胺醇转化为手性苯基胺醇。
2.根据声明1，(a)步中适当取代的苯乙烯基是通过将苯甲醛基转变成苯
乙烯基得到的。
3.根据声明1，(b)步中的离去基团是对甲苯磺酸基。
4.根据声明1，另外还包括了将手性苯基胺醇转变为酸式盐这步，其酸式
盐是硫酸盐或盐酸盐。
5.根据1-4项中任一声明中的工艺，(a)步是通过与适当取代的苯乙烯基反
应进行的，用AD-mix-β制备R型对映体和用AD-mix-α制备S型的对映体。
6.根据1-4项声明中的工艺，其手性苯基胺醇是苯基胺醇类的β肾上腺素
受体激动药。
7.根据声明6，其β肾上腺素受体激动药是左旋沙丁胺醇。
8.根据声明7，其β肾上腺素受体激动药是右旋沙丁胺醇。
02131215.X说 明 书第1/6页
左旋沙丁胺醇制备新工艺
技术领域 本发明涉及左旋沙丁胺醇的一种新型制备工艺，左旋沙丁胺醇的结构如图3所示。
本发明的合成步骤包括：(1)适当取代和保护的苯乙烯衍生物的不对称二羟基化反应；(2)将不对称乙二醇的一级羟基转变成适当的离去基团；(3)以叔丁胺取代此离去基团，随之除去保护基，即得左旋沙丁胺醇。
背景技术 本发明特别涉及具有显著疗效作用的抗哮喘药——左旋沙丁胺醇。近代实验表明，具有光学活性中心的药物分子，其单一光活性异构体较之消旋体，具有更强的活性和减少副作用。
关于本发明的主题—苯基胺醇的光活性异构体制备，文献报导很多关于合成中间体或最终产物的部分重结晶方法。例如，人们已知的光学纯的手性沙丁胺醇和福玛特罗的制备方法；然而要用这种方法合成出可以用作药物的光学纯的产品，往往在合成过程中碰到很多问题，包括原料试剂的昂贵，部分重结晶溶剂反复回收，大量人力耗费，产率损失50％，非期望的对映体的生成。 沙丁胺醇，其化学名为α-{[(1，1-甲基乙基)胺]甲基}-4羟基-1，3-苯二甲醇，是β肾上腺素受体激动药，用作支气管扩张药。它在β1受体(存在于心脏)和β2受体(存在于支气管组织和其他部位)之间有高的选择性，因为这个原因，量的沙丁胺醇比许多其它β-激动剂药物的副作用要少得多，它被广泛用来哮喘。沙丁胺醇还是一个高效的家畜催长素，在欧洲的一些国家沙丁胺醇普遍地用于鸡的饲养。
众所周知，许多药物中存在着手性中心，消旋体中的其中一种对映体在过程中往往要比另外一种对
映体药效高。最近数据表明沙丁胺醇左旋体(R 型)对映体的药效要比右旋体(S型)约高出80倍。(H a r t l e y a n d M i d d l e m i s，J.M e d.C h e m.14，895-896，1971)，服用光学纯的R型沙丁胺醇可提高指数。所有β2受体激动剂中，只有左旋体有β受体激动剂作用。沙丁胺醇S型异构体对β肾上腺素受体没有亲和力。然而，S型沙丁胺醇与R型的沙丁胺醇具有相同的急性毒性，且S型的在人体中比R型的具有更长的生物半衰期。S型沙丁胺醇能导致支气管和子宫平滑肌的过度反应，很容易通过胎盘隔膜进入胎
儿体内。因R型硫酸沙丁胺醇具有更高的疗效和较小的副作用，它已被美国食品和药物管理局(F D A)批准，作为哮喘的新药。另外R型沙丁胺醇还被发展为一个高效的家畜催长素，避免了与S型沙丁胺醇有关的潜在副作用和药物残留。
至少两条合成方法被用来控制沙丁胺醇和相关的胺醇手性中心的立体化学。第一种用于在制备纯的沙丁胺醇R型和S型对映体的方法，即合成中间体或最终产物外消旋体混合物的手性拆分方法。(参考Bakale等，Clinical Review in Allergy and Immmunology vol 14 pp 7-35，1996)。第二种方法是采用不对称合成反应，从手性前体合成手性化合物。
化学拆分的方法之一是用手性酸与外消旋的沙丁胺醇，或其前体形成非对映异构的盐(USP 5,399,765；5,545,745；Ferrayoli等，Enantiomer vol 5 pp 289-291，2000)。将盐用醇重结晶多次后，R或S型的沙
丁胺醇(或前体)用碱从盐中释放出来。手性酸可使用(-)-二-(对甲苯甲酰基)-L-酒石酸，(+) -二-(对甲苯甲酰基)-D-酒石酸，(-)-二-苯甲酰-L-酒石酸，(+)-二-苯甲酰-D-酒石酸。这种方法的缺点是：(1)低效率，如，R型和S型的沙丁胺醇(或其前体)是外消旋混合物，含有50％的R型异构体和50％的S型异构体，R型异构体的最大得率也就是50％。而实际的要比50％小得多。(2)昂贵，如上面所述的手性酸，特别是用来制备R型的沙丁胺醇(或前体)的(+)-二-(对甲苯甲酰基)-D-酒石酸，(+)-二-苯甲酰-D-酒石酸太昂贵，且工艺不是很凑效。 在实验室研究中，目前最成功的沙丁胺醇的立体异构体的手性合成方法，是建立在运用均相手性有机硼作为催化剂的立体选择性还原技术基础上的。(J.O r g.C h e m v o l 60，p p 41-46，1995)外消旋的二级醇通过一个非手性还原剂还原前体酮(羰基上接有不同的基团)得到。当加入象手性有机硼这样的催化剂时，往往可以高选择性的得到S型或R型的醇。不过，这种立体选择性还原方法还没有大规模的应用到R型沙丁胺醇的生产中，因为手性催化剂太昂贵。 所以，人们需要寻用立体选择性化学反应得到光学纯的苯基胺醇或其中间体的合成方法。
发明目的 此发明满足了用立体选择性化学反应得到光学纯的苯基胺醇或其中间体的合成的需要。
本发明的目的就是提供了得到光学纯的苯基胺醇或其中间体的合成方法，包括以下几个步骤：
(a)将一个适当取代和适当保护的苯乙烯通过不对称二羟基化变形成一个手性的含一个伯醇和一个仲醇的双醇。
(b)将乙二醇的一个伯醇转变成一个适当的离去基团，
(c)用适当取代和保护伯胺取代离去基团生成一个手性苯基胺醇。技术方案 本发明提供的方法主要是关于一个苯基胺醇的单一光学异构体的制备，此化合物由一个适当取代的苯基乙二醇，即苯基胺醇的前体，高光学活性地得到。本发明的一般方法如下：
(a)将一个适当取代和适当保护的苯乙烯通过变成一个手性的含一个伯醇和一个仲醇的乙二醇。
(b)将乙二醇的一个伯醇转变成一个适当的离去基团。
(c)用适当的取代基和保护的伯胺取代离去基团生成一个手性苯基胺醇。
对本发明而言，适当的取代基和相当的专业术语是指文中出现的可以生成有用的最终产物及其中间体的化合物所带取代基。对手性苯基胺醇，有用的最终产物是苯基胺醇类的β肾上腺素受体激动药，包括沙丁胺醇，福玛特罗，沙苯特罗，特布他林等象这些化合物的特别有用的中间体包括相应保护的手性苯基乙二醇。
所谓适当的保护基是指一个基团在个别反应或反应中用于保护一个特殊化合物中易受到攻击而起化学反应的部位，此基团后来可以在不破坏化合物中已有的其他基团情况下移去。羟基的最适当的保护基有酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、缩酮等类似基团。胺基的最佳保护基有酰胺、氨基碳酸酯和相关的基团。大
量适当的保护基和相应的丢保护反应在“有机化学保护基”中有所描述。(J o h n Wiley and Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”))(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)特别是该书第一章，保护基团：综述1-20页，第二章羟基保护基21-94页，第三章二醇保护基95-117页，第四章羧基保护基118-154页，第五章羰基保护基155-184页。
所谓好的离去基团是指在不影响化合物中其他官能团的情况下，很容易立
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