一、沃替西汀
1.1基本信息
结构式：
中文名：沃替西汀
英文名：Vortioxetine
商品名：Brintellix
CAS号：960203-27-4
功 效：重度抑郁症
原研单位：灵北（Lundbeck）和武田（Takeda）
抑郁症是一种常见的精神情感障碍，包含情绪低落、疲劳、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等多种症状。其最常见的类型是重度抑郁症（MDD），伴有心境恶劣和双相性精神障碍。 重度抑郁症（MDD）通常被称为抑郁症，是一种以心情改变和其他症状为特征的精神障碍，会妨碍工作、睡眠、学习、饮食以及享受曾经快乐的活动。抑郁发作后，在一生中经常复发，尽管有些人可能经历一次发作。MDD的其他体征和症状包括对日常活动兴趣的丧失，体重或者食欲的显着变化，失眠或者过多的睡眠（嗜睡症），坐立不安/踱步（精神运动性激越），疲劳增加，内疚感或无价值感，思维缓慢或注意力缺损，自杀企图或自杀观念。然而，并不是所有的MDD患者都经历同样的症状。 尽管抑郁症的患病率较高（据世界卫生组织估计，目前全球抑郁症患者约有3.5亿人），但由于就诊率较低，因此患者接受的比例仍不高。抑郁症多发的7个主要国家（美国、日本
、法国、德国、意大利、西班牙和英国）中，仅有半数重度抑郁症患者被确诊，接受药物的更少，而其他国家，抑郁症患者被确诊率不到10%。此外，现有抑郁症药物起效缓慢和耐受性差以及较大的副作用，也对抑郁症的产生了不利的影响。现有药物存在的局限性为抗抑郁新药开发留下了相当大的空间，制药企业目前正在努力改善该病的方案。目前，该领域还存在着对病因认识不足、临床试验中高的安慰剂效应等问题。 在中国，抑郁症的患病率为3%~5%，根据推算我国抑郁症患者可达3800万人，在国内市场中，抗抑郁药约占市场分额为12%，市场规模至少在50亿元以上。我国抑郁症患者目前就诊人数不多，其中不到10%得到了正规的药物。从抗抑郁药物市场规模来分析，2008年该类药物市场销售额达15.3亿元，同比增长了12.33%，还有很大的市场空间。虽然目前国内抗抑郁药市场偏小，但却有着很大的发展空间，将是未来几年的兵家必争之地。
专家预测，今后15年，抑郁症将会上升为临床第二大常见病。因此，开发疗效更高、不良反应更少的新型抗抑郁药已成为制药研发者共同追求的目标。
1.3沃替西汀作用特点
Vortioxetine属于新一代抗抑郁药，被开发用于重度抑郁症患者的。其主要成分为1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪，生物利用度75%，蛋白结合率98%，半衰期66小时，主要经CYP2D6代谢。该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制（reuptake inhibition）。体外研究表明，vortioxetine是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟胺转运蛋白（SERT）抑制剂。体内非临床研究表明，vortioxetine能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平。Vortioxetine的多模式作用属性（multimodal activity profile），有望能够为那些使用现有药物未能充分控制的重度抑郁症患者带来临床益处。
此外，一项为期12周的头对头（head-to-head）研究，也证明了Brintellix重度抑郁症的疗效。该项研究，将最近获欧盟批准的抗抑郁症新药阿戈美拉汀（agomelatine）与Brintellix进行了对比。研究结果表明，Brintellix疗效显着优于agamelatine。
在6项临床研究中，MDD成人患者被随机给予Brintellix或安慰剂，这6项临床研究证实Brintellix可有效抗抑郁。另有一项临床研究显示，Brintellix降低了患者后复发的可能性。这些研究在美国及其它国家完成。
据临床试验报道，Brintellix最常见的副作用包括恶心、便秘及呕吐。Brintellix片剂可供使用的规格有5mg、10mg、15mg和20mg。
Brintellix与其它抗抑郁药均有黑框警告及用药指南，以提醒患者和医生，这些抗抑郁药在初始期间可能增加儿童、青少年及18至24岁青壮年自杀观念及行为的风险；而研究显示，24岁以上成年人的自杀风险似乎没有增加，而65岁及以上年龄成年患者的该风险或降低。开始抗抑郁时，应严密监测患者的病情恶化及自杀行为。
1.4沃替西汀上市情况
Brintellix已于2013年9月30日获FDA批准，用于重度抑郁症成人患者的。灵北（Lundbeck）和武田（Takeda）2014年1月21日联合宣布，在美国推出抑郁症药物Brintellix（vortioxetine）。
丹麦第二大制药商灵北（Lundbeck）制药10月25日宣布，抗抑郁新药Brintellix（vortioxetine）上市许可申请（MAA）获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）的积极意见。CHMP建议批准Brintellix用于重度抑郁症（MDD）成人患者的。
CHMP推荐的起始剂量为：年龄小于65岁的成人患者为10mg/天。根据患者的个体反应，剂量可增加至最多20mg/天，或降低至最少5mg/天。
1.5沃替西汀市场预期
此前，全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司——决策资源公司（Decision Resources）发布报告预测，到2022年，Brintellix在美国、日本、欧盟五大主要市场（法国、德国、意大利、西班牙、英国）中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。
Decision Resources预计，灵北和武田将把Brintellix定位为老年抑郁症患者的一线选择，并作为对常用选择性5-羟胺再摄取抑制剂（SSRI）无效的患者的二线选择。
Thomson Reuters对2010年后上市的三个抗抑郁新药：维拉佐酮（Viibryd, Vilazodone），沃替西汀（Brintellix, Vortioxetine），左旋米那普仑（Fetzima, Levomilnacipran），以及目前在研的抗抑郁新药：ALKS-5461和RG-7090进行了市场预测，沃替西汀的市场占有份额最大，其数据图见下图：
图1 Sales Of Selected Antidepressants Launched In The 2010S
图2 Sales Of Selected Antidepressants Currently In Development
1.6国内申报情况
沃替西汀国内目前无进口药品审批，属于3＋3类新药。
申报的企业有：山东罗欣、海南皇隆制药、南京华威、南京海纳、郑州大明、天津汉康、吉林四环制药、瑞阳制药、河北瑞森制药、山东康美乐、盛世泰科、江苏柯菲平、北京百川汇德、合肥创新医药、江苏豪森。
1.7沃替西汀专利情况
沃替西汀国内化合物专利于2022年10月2日到期，专利号CN139958C。沃替西汀美国化合物专利于2022年10月2日到期，专利号US7144884；沃替西汀晶型美国专利于2027年6月15日到期，专利号US8722684。
二、他司美琼
中文名：他司美琼
英文名：Tasimelteon
化学名：（1R-trans）-N-[[2-（2,3-二氢-4-苯并呋喃基）环丙基]甲基]丙酰胺
CAS号：609799-22-6
2014年1月31日FDA批准Vanda制药的Hetlioz（商品名），褪黑激素（melatonin）MT1和MT2受体激动剂，用于完全失明患者中非-24-小时睡眠觉醒障碍 （“非-24”）。非-24是盲人中一种慢性的昼夜节律（人体生物钟）疾病引起睡眠时间的困扰，光线不进入他们的眼睛而不能使其人体生物钟与24-小时明暗周期同步，即该病患者可能难以入睡或保持睡眠，而且可能昏昏沉沉醒来或感觉好像他们需要更多的休息，患者睡眠模式逆转——在白天需睡觉而晚上清醒。
在两项临床试验中，他司美琼在若干睡眠和觉醒参数表现出显著改善，包括总睡眠时间，午睡时间和入睡时间的测量。他司美琼在非-24临床反应量表（非-24CRS）与临床总体印象的变化量表（CGI-C）的评定结果与安慰剂对照，也有显著改善。他司美琼FDA批准该疾病的第一种药物，已获得FDA孤儿药资格。
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