[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101195624A [43]公开日2008年6月11日
[21]申请号200710115636.0[22]申请日2007.12.19
[21]申请号200710115636.0
[71]申请人齐鲁天和惠世制药有限公司
地址250100山东省济南市历城区董家镇849＃
[72]发明人陈中南 魏蒲仁 李保勇 任保钢 [74]专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司代理人王绪银
[51]Int.CI.C07D 487/04 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页
[54]发明名称
[57]摘要
一种的制备方法，以6－(5－氯－2－
[3，4－b]吡嗪与1－氯甲酰基－4－甲基哌嗪盐酸
盐为原料，在无水有机溶剂中，在碱性条件下，以
采用毒性比较小且不易燃爆的有机溶剂，通过特定
的催化剂，使反应彻底，成品纯度高，并取得了理
200710115636.0权 利 要 求 书第1/1页 1.一种的制备方法，以6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6 -二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐为原料，在无水有机溶剂中，在碱性条件下，以4-取代基吡啶为催化剂反应制得；反应式如下：
其中R为叔胺基、C1～C8直链或支链烷烃、C7～C15芳烷烃、C3～C8环烷烃、芳香基；
其中，无水有机溶剂是氯代烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、N，N -二甲基甲酰胺的一种或几种，无水有机溶剂用量是6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪的10～50重量倍；优选25～35重量倍。
2.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于无水有机溶剂是二氯甲烷。
3.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于所述的碱性条件使用的甲胺、二乙胺、三乙胺、二丙胺、二异丙胺、环丙胺、环乙胺、苯胺、甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶之一或组合，有机碱
加量使pH＝8-11为宜。
4.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于所述的催化剂4-取代基吡啶选自4-二甲胺基吡啶、4-苄基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-基吡啶、4-(4-甲基-1-基)吡啶或4-吗啉基吡啶之一。
5.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于加入吡啶作为助溶剂，其用量是原料6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪的1～2重量倍。
6.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于催化剂与原料6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪的摩尔比是(0.01～0.5)∶1。
7.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于原料6-(5-氯-2-吡啶基) -5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐的摩尔比是1∶(1～1.7)。
8.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于反应温度为-10℃至溶剂体系得沸点。
9.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于反应时间是1～4.5小时。
10.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于反应结束后，进行以下后处理：向反应体系中加纯化水，分层，水层弃去，将二氯甲烷真空浓缩后，加入乙酸乙酯升温至78℃，加活性炭脱，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到类白固体。
200710115636.0说 明 书第1/4页
的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及的制备方法。 背景技术
(Z o p i c l o n e)，化学名为(5R S)-6-(5-氯-2-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3.4-b]吡嗪-5-基4-甲基哌嗪-1-羧酸盐，是法国罗纳普朗克乐安(Rhone-Poulent Rorer)公司研制。属于毗咯环酮类化合物，作为一种已用于临床的新型非苯二氮卓类镇静催眠药，用于失眠症，尤其适用不能耐受次晨残余作用的患者。 作为第三代非苯二氮类催眠药能选择性地作用于BZI受体，产生的遗留效应相对较小，次晨极少产生”宿睡”现象，不影响次晨的精神活动和动作的机敏度，而且剂量较小，重复应用也极少积聚，因此较为安全。
1975年，美国专利(US3862149)报道：以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，以氢化钠作为催化剂，6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪为原料来制备。该方法具有三个问题：1.易燃物品，大规模生产时安全性难以保障；2.收率比较低，粗品收率76％；3.精制时采用层析柱，不利于大规模生产。
1993年，陈恒昌等[郑州大学学报(自然科学版)，1993，25，73-76]报道：以二氯甲烷为溶剂，6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐为原料制备。该方法主要问题是反应不彻底，致使成品纯度偏低，杂质含量偏高。
1994年，张雅芳等(中国药物化学杂志，1994，4(1)，62-64)报道：以无水吡啶为溶剂，6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐为原料制备。该方法具有两个问题：1.收率比较低，粗品收率81％；2.析晶时采用将反应液倒入冰水中，致使吡啶难以回收，如果将母液(吡啶与水的混合液)弃去，不仅增加成本，同时也不利于环保。3.熔点偏底，达不到欧洲药典的要求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的合成的方法，具有安全可靠，反应时间短，反应收率高，产品质量好的特点。
本发明的技术方案如下：
一种的制备方法，以6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐为原料，在无水有机溶剂中，在碱性条件下，以4-取代基吡啶为催化剂反应制得。反应式如下：
其中R为叔胺基、C1～C8直链或支链烷烃、C7～C15芳烷烃、C3～C8环烷烃、芳香基。
其中，无水有机溶剂是氯代烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、N，N -二甲基甲酰胺的一种或几种，优选二氯甲烷。
无水有机溶剂用量是6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪的10～50重量倍；优选的无水有机溶剂用量是6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪的25～35重量倍。
所述的碱性条件使用的是有机碱，具体优选自甲胺、二乙胺、三乙胺、二丙胺、二异丙胺、环丙胺、环乙胺、苯胺、甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶之一或组合。有机碱加量使pH＝8-11为宜。
所述的催化剂4-取代基吡啶，选自4-二甲胺基吡啶、4-苄基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-基吡啶、4-(4-甲基-1-基)吡啶或4-吗啉基吡啶之一。
优选的，上述制备方法中加入吡啶作为助溶剂，其用量是原料6-(5-氯-2-吡啶基) -5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪的1～2倍(重量)。
优选的，催化剂与原料6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪的摩尔比是(0.01～0.5)∶1。
优选的，原料6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐的摩尔比是1∶(1～1.7)。
优选的，反应温度为-10℃至溶剂体系得沸点。
优选的，反应时间是1～4.5小时。更为优选的，反应时间是1.5～3.5小时。 优选的，上述反应结束后，进行以下后处理：
向反应体系中加纯化水，分层，水层弃去，将二氯甲烷真空浓缩后，加入乙酸乙酯升温至78℃，加活性炭脱，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到类白固体。所得产品的高压液相(H P L C)图谱(图1所示)与公知标准品的高压液相(H P L C)图谱一致。
本发明的的制备方法采用毒性比较小且不易燃爆的的有机溶剂，反应彻底，成品纯度高，并取得了理想的收率。本发明的的制备方法的技术特点还在于： 1.催化剂的选择，本发明经大量
的实验以外地发现4-取代基吡啶可以加快制备的反应速度，并能减少副反应，从而提高产品的收率和质量。
2.本发明催化剂4-取代基吡啶与反应物6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪的摩尔比特别优选0.01～0.5∶1，经实验验证我们发现该摩尔比低于0.01∶1就不能明显地提高反应速度，若高于0.5∶1与摩尔比在0.01∶1与0.5∶1之
间对反应速度的提高没有明显的差别，徒然增加了催化剂的投料量，从而增加了生产成本。
3.本发明反应温度优选是-10℃至溶剂体系得沸点，如果低于-10℃，反应缓慢会发生副反应，同时还得延长反应时间，额外增加劳动成本。
4.本发明反应时间优选是1～4小时，经实验验证我们发现反应时间低于1小时会使反应不彻底；反应时间高于4.5小时不仅不会提高产品的收率，反而使产品的颜加深。 本发明的的制备方法除具有以上特点外，还具有安全可靠，反应时间短，反应收率高，产品质量好的特点。
附图说明
图1是本发明所得产品的高压液相(H P L C)图谱，横坐标时间，单位分钟。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1：
向500m l反应瓶中依次投入250g二氯甲烷，10.0g 6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪，10.0g 1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐，11ml吡啶，15ml三乙胺和1.0g 4-二甲胺基吡啶，升温至回流，保温反应1.5小时；然后，加入100ml纯化水，分层，水层弃去，将二氯甲烷真空浓缩后，加入150ml乙酸乙酯升温至78℃，加入1g活性炭，搅拌30分钟，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到类白固体13.75g，收率92.9％，含量98.5％(HPLC)。
实施例2：
向500ml反应瓶中依次投入350g二氯甲烷，10.0g 6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪，10.0g 1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐，11ml吡啶，15ml二乙胺和2.0g 4-二甲胺基吡啶，升温至回流，保温反应1小时；然后，加入100ml 纯化水，分层，水层弃去，将二氯甲烷真空浓缩后，加入150ml乙酸乙酯升温至78℃，加入1g活性炭，搅拌30分钟，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到类白固体14.00g，收率94.59％，含量98.3％(HPLC)。
实施例3：
向500ml反应瓶中依次投入250gN，N-二甲基甲酰胺，10.0g 6-(5-氯-2-吡啶基) -5-羟基-7-氧代-5，6-二
氢吡咯并[3，4-b]吡嗪，10.0g 1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐，20ml吡啶，10ml二异丙胺和1.0g 4-二甲胺基吡啶，在25℃保温反应3.0小时；然后，加入100ml纯化水，分层，水层弃去，将N，N-二甲基甲酰胺真空浓缩后，加入150ml乙酸乙酯升温至78℃，加入1g活性炭，搅拌30分钟，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到类白固体13.6g，收率91.89％，含量98.0％(HPLC)。
实施例4：
向500ml反应瓶中依次投入350gN，N-二甲基甲酰胺，10.0g 6-(5-氯-2-吡啶基) -5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪，10.0g 1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐，20ml吡啶，10ml三乙胺和1.0g 4-基吡啶，升温至回流，保温反应1.5小时；然后，加入100ml纯化水，分层，水层弃去，将N，N-二甲基甲酰胺真空浓缩后，加入150ml乙
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