(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201510813372.0
(22)申请日 2015.11.20
A61K 9/14(2006.01)
A61K 38/09(2006.01)
A61K 47/34(2006.01)
A61K 47/42(2006.01)
A61K 47/10(2006.01)
A61P 15/00(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(71)申请人北京博恩特药业有限公司
地址102200 北京市密云县经济开发区永全
街1号
(72)发明人郭光明 黄似焕 庞桂才 岑振宁
(74)专利代理机构北京太兆天元知识产权代理
有限责任公司 11108
代理人邬连成
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及一种化学药微球制剂及其制备方
法，特别涉及长效醋酸亮丙瑞林微球及其制备方
法，所述醋酸亮丙瑞林微球原料为醋酸亮丙瑞林，
乙交脂丙交脂共聚物，甘露醇，明胶。本发明微球
及其制备工艺选择了合适的PLGA 以及独特的生
亮丙瑞林微球，本发明微球在释放度及收率方面
均优于现有技术。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书9页CN 105287390 A 2016.02.03
C N 105287390
A
1.一种长效醋酸亮丙瑞林微球，其特征在于该微球由如下原料制成：
醋酸亮丙瑞林 11.25重量份
乙交脂丙交脂共聚物 80～350重量份
甘露醇 1～5重量份
明胶 1～2重量份。
2.如权利要求1所述的长效醋酸亮丙瑞林微球，其特征在于该微球由如下原料制成：
醋酸亮丙瑞林 11.25重量份
乙交脂丙交脂共聚物 85重量份
甘露醇 4重量份
明胶 1重量份。
3.如权利要求1所述的长效醋酸亮丙瑞林微球，其特征在于该微球由如下原料制成：
醋酸亮丙瑞林 11.25重量份
乙交脂丙交脂共聚物 300重量份
甘露醇 2重量份
明胶 1.5重量份。
4.如权利要求1所述的长效醋酸亮丙瑞林微球，其特征在于该微球由如下原料制成：
醋酸亮丙瑞林 11.25重量份
乙交脂丙交脂共聚物 215重量份
甘露醇 3重量份
明胶 1.5重量份。
5.如权利要求1-4任一所述的长效醋酸亮丙瑞林微球，其特征在于所述原料乙交脂丙交脂共聚物的分子量为20000～100000，粘度：0.2～0.8；优选分子量为分子量为40000～80000。
6.如权利要求1-5任一所述的长效醋酸亮丙瑞林微球的制备方法，其特征在于该方法为：
(1)配液
称取处方量的明胶，加入约50～60℃水，制成浓度13-16％明胶水溶液，称取配方量的醋酸亮丙瑞林溶解于明胶水溶液中，制成质量浓度为16.7％～25.0％的亮丙瑞林明胶溶液，备用；
称取配方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为18～25％的溶液，备用；
称取配方量的甘露醇，加水溶解，制成质量浓度为5.0％的甘露醇溶液备用；
称取聚乙烯醇，加水，于80℃～90℃配制浓度为0.5％～1.5％的水溶液，备用；
(2)乳化：将上述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸亮丙瑞林溶液中，振荡乳化，制备成W1/O相产物，并于12～18℃水浴冷却；
(3)均质：将所述W1/O相产物注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理， 制成合适粒度范围的微球；
(4)溶剂蒸发：将均质后的药液中含有的二氯甲烷去除；
(5)微球收集：将去除二氯甲烷后的药液进行冷冻离心，并抽滤弃去溶液，即得所述微
球。
(6)冻干：对收集的所述微球进行冷冻干燥的步骤。
7.如权利要求6所述的长效醋酸亮丙瑞林微球的制备方法，其特征在于该方法所述步骤(1)的配液浓度为：
称取明胶，溶于热水中，称取配方量的醋酸亮丙瑞林溶解于明胶水溶液中，制成质量浓度为18％，20％，21％或24％的溶液，备用；
称取配方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为21％，24％，27％或29％的溶液，备用；
称取配方量的甘露醇，加水溶解，制成质量浓度为8％或9％的甘露醇溶液备用。
8.如权利要求6所述的长效醋酸亮丙瑞林微球的制备方法，其特征在于该方法所述步骤(2)乳化过程中的水浴冷却温度优选13℃,15℃或17℃。
9.如权利要求6所述的长效醋酸亮丙瑞林微球的制备方法，其特征在于该方法所述冷冻干燥的步骤为：
a、将搁板预冻至-30℃后，产品进箱；并继续保持板温-30℃至产品完全冻结；
b、控制板温以0.5～2℃/小时的升温速度升温至-20℃，当达到-20℃后开始抽真空，进行冷冻干燥，冻干时间约24～48小时。
10.如权利要求6所述的长效醋酸亮丙瑞林微球的制备方法，其特征在于该方法所述步骤(4)的蒸发条件为：当均质，不升温半小时，然后升温到25度，保持4小时，再升温到33度，保持2小时。
一种长效醋酸亮丙瑞林微球及其制备方法
技术领域：
[0001] 本发明涉及一种化学药微球制剂及其制备方法，特别涉及长效醋酸亮丙瑞林微球及其制备方法。
背景技术：
[0002] 醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)是强效促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)，可刺激垂体分泌促性腺激素，诱发生殖器官生成类固醇。临床上用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤，中枢性性早熟，前列腺癌。注射用醋酸亮丙瑞林微球，是将醋酸亮丙瑞林使用高分子物质包埋制成微球，使微球中的醋酸亮丙瑞林缓慢释放，从而达到作用，尤其适用于终生用药的患者，如前列腺癌患者。由于微球制剂制备工艺具有高技术含量特点，微球所用的包埋材料PLGA型号种类多，国内对微球的研究尚处于起步阶段。目前国内获得批准生产的醋酸亮丙瑞林微球只有释放为一个月的产品，释放为三个月的长效醋酸亮丙瑞林微球还没有国内相关单位研究。
发明内容：
[0003] 本发明的目的在于提供一种长效醋酸亮丙瑞林微球及其制备方法。
[0004] 微球原料：
[0005] 醋酸亮丙瑞林 11.25重量份
[0006] 乙交脂丙交脂共聚物 80～350重量份
[0007] 甘露醇 1～5重量份
[0008] 明胶 1～2重量份；
[0009] 微球原料优选：
[0010] 醋酸亮丙瑞林 11.25重量份
[0011] 乙交脂丙交脂共聚物 85重量份
[0012] 甘露醇 4重量份
[0013] 明胶 1重量份；
[0014] 醋酸亮丙瑞林 11.25重量份
[0015] 乙交脂丙交脂共聚物 300重量份
[0016] 甘露醇 2重量份
[0017] 明胶 1.5重量份；
[0018] 醋酸亮丙瑞林 11.25重量份
[0019] 乙交脂丙交脂共聚物 215重量份
[0020] 甘露醇 3重量份
[0021] 明胶 1.5重量份。
[0022] 本发明微球制备方法：
[0023] (1)配液
[0024] 称取处方量的明胶，加入约50～60℃水，制成浓度13-16％明胶水溶液，称取配方量的醋酸亮丙瑞林溶解于明胶水溶液中，制成质量浓度为16.7％～25.0％的亮丙瑞林明胶溶液，备用；
[0025] 称取配方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为18～25％的溶液，备用；
[0026] 称取配方量的甘露醇，加水溶解，制成质量浓度为5.0％的甘露醇溶液备用；[0027] 称取聚乙烯醇，加水，于80℃～90℃配制浓度为0.5％～1.5％的水溶液，备用；[0028] (2)乳化：将上述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸亮丙瑞林溶液中，振荡乳化，制备成W1/O相产物，并于12～18℃水浴冷却；
[0029] (3)均质：将所述W1/O相产物注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理，制成合适粒度范围的微球；
[0030] (4)溶剂蒸发：将均质后的药液中含有的二氯甲烷去除；
[0031] (5)微球收集：将去除二氯甲烷后的药液进行冷冻离心，并抽滤弃去溶液，即得所述微球。
[0032] (6)冻干：对收集的所述微球进行冷冻干燥的步骤。
[0033] 本发明所述原料乙交脂丙交脂共聚物(PLGA)的分子量为20000～100000，粘度：0.2～0.8；优选分子量为分子量为40000～80000。本发明所述步骤(1)的配液浓度优选：[0034] 称取明胶，溶于热水中，称取配方量的醋酸亮丙瑞林溶解于明胶水溶液中，制成质量浓度为18％，20％，21％或24％的溶液，备用；
[0035] 称取配方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为21％，24％，27％或29％的溶液，备用；
[0036] 称取配方量的甘露醇，加水溶解，制成质量浓度为8％或9％的甘露醇溶液备用；[0037] 称取聚乙烯醇加水，于80℃～90℃配制浓度为0.8％或1％的水溶液，备用。[0038] 本发明所述步骤(2)乳化过程中的水浴冷却温度优选13℃,15℃或17℃。[0039] 本发明所述冷冻干燥的步骤可以是：
[0040] a、将搁板预冻至-30℃后，产品进箱；并继续保持板温-30℃至产品完全冻结；[0041] b、控制板温以0.5～2℃/小时的升温速度升温至-20℃，当达到-20℃后开始抽真空，进行冷冻干燥，冻干时间约24～48小时。
[0042] 本发明所述步骤(4)的蒸发条件优选：
[0043] 当均质，不升温半小时，然后升温到25度，保持4小时，再升温到33度，保持2小时。
[0044] 本发明微球及其制备工艺在释放度及收率方面均优于现有技术，通过成千上万次实验，对各种型号PLGA的释放模式，各种工艺生产的微球进行研究，选择了合适的PLGA以及独特的生产工艺参数，研制出了释放时间长达三个月醋酸亮丙瑞林微球。下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
[0045] 本发明研究所用释放度实验的检测方法如下：
[0046] 以磷酸二氢钠-苯扎氯铵-水(4.6∶0.1∶1000)混合溶液(用1mol/L的氢氧化钠调节pH至7.1±0.1)为溶剂。取本品30mg，精密称定，置50ml具塞试管中，加入溶剂30ml，置于37℃(±1℃)恒温箱中，在1天，4天，7天，14天，21天，30天，40天，50天，60
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