[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101143127A [43]公开日2008年3月19日
[21]申请号200710047434.7[22]申请日2007.10.25
[21]申请号200710047434.7
[71]申请人复旦大学
地址200433上海市邯郸路220号
[72]发明人蒋新国 陶炜兴 [74]专利代理机构上海正旦专利代理有限公司代理人吴桂琴
[51]Int.CI.A61K 9/00 (2006.01)A61K 9/70 (2006.01)A61K 31/4164 (2006.01)
A61P 15/10 (2006.01)
权利要求书 3 页 说明书 12 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明属西药制剂领域，具体涉及一种以天然
效、速效酚妥拉明外用制剂及其制备方法。本发明
选用天然的挥发油类透皮吸收促进剂，以酚妥拉明
为制剂中唯一的、发挥作用的活性物质，加用
药剂学上必要的辅料，制备本发明酚妥拉明外用透
皮制剂，经动物实验证明，在保持药物有效性的同
时，能够大幅度减小用药剂量，降低全身性副作用
和使用成本。与现有技术比较，本制剂能极显著的
提高酚妥拉明的透皮吸收药量，缩短起效的潜伏期，
而且具有良好的用药安全性，能为患者提供更满意
的效果。
200710047434.7权 利 要 求 书第1/3页 1.一种酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的制剂由安全有效量的酚妥拉明为药物活性成分和透皮吸收促进剂，以及药剂学上必要的辅料组成，其中，所述的透皮吸收促进剂选自天然植物挥发油及其提取精制品或其与其他药剂学上常用的透皮吸收促进剂的联合透皮吸收促进剂，所述的透皮吸收促进剂的用量为0.1～10％w/v或0.1～10％v/v。 2.按权利要求1所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的药物活性成分是甲磺酸酚妥拉明、盐酸酚妥拉明或酚妥拉明游离碱，以甲磺酸酚妥拉明计，所述药物活性成分的浓度为0.1～20％w/v。
3.按权利要求1或2所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的药物活性成分以甲磺酸酚妥拉明计，其浓度为1～10％w/v。
4.按权利要求1或2所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的植物挥发油及其精制品选自：桉油、薄荷油、枫香油、松节油、丁香油、肉桂油、衣兰油、荆芥油、橙花油、茴香油、川芎油、牡荆油、柠檬油、当归挥发油、高良姜油、薄荷醇、薄荷脑、杜香萜烯、冰片、d-柠檬烯、丁香酚、橙花叔醇和/或桉油精，其中，薄荷醇、薄荷脑和冰片为固体状态，其用量为0.1～10％w/v，其它为液体状态，其用量为0.1～10％v/v。
5.按权利要求4所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的固体状态植物挥发油及其精制品的用量为1～5％w/v；液体状态植物挥发油及其精制品的用量为1～5％v/v。
6.按权利要求1或2所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的其他药剂学上的透皮吸收促进剂选自：癸基甲基亚砜、月桂氮卓酮、N-甲基吡咯烷酮、油酸、月桂醇、乙醇、丙二醇、尿素、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、吐温和泊洛沙姆中的一种或几种；其中，癸基甲基亚砜的用量为1～5％v/v，月桂氮卓酮的用量为1～10％v/v，N-甲基吡咯烷酮的用量为0.5～15％w/v，油酸的用量为1～15％v/v，月桂醇的用量为1～15％v/v，乙醇和丙二醇的用量为5～20％v/v，尿素的用量为1～10％w/v，卵磷脂的用量为0.1～5％w/v，十二烷基硫酸钠的用量为0.5～10％w/v，吐温的用量为0.5～8％v/v，泊洛沙姆的用量为0.1～5％w/v。
7.按权利要求6所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的吐温的选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80或吐温-85；所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆-188或泊洛沙姆-407。
8.按权利要求1所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的制剂为喷雾剂、涂剂、乳膏剂或凝胶剂。
9.按权利要求8所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的喷雾剂含有的药剂学上必要的辅料包括：乳化剂、潜溶剂、p H调节剂、保湿剂和防腐剂。
10.按权利要求8所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的乳膏剂含有的药剂学上必要的辅料包括：乳膏基质辅料、抗氧剂、p H调节剂、保湿剂和防腐剂。
11.按权利要求8所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的凝胶剂含有的药剂学上必要的辅料包括：凝胶基质辅料、p H调节剂、保湿剂和防腐剂。
12.按权利要求9～11所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的保湿剂选自：甘油、透明质酸、丙二醇或山梨醇中的一种或几种，其中，甘油的用量为5～30％v/v，透明质酸的用量为1～25％w/v，丙二醇的用量为5～15％v/v，山梨醇的用量为5～20％v/v。
13.按权利要求9～11所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的防腐剂选自：羟苯甲酯、羟苯乙
酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎溴铵、苯扎氯铵、硫柳汞、邻苯基苯酚或氯甲酚中的一种或几种。
14.按权利要求9～11所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的p H调节剂选自：三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、硫酸、磷酸、冰醋酸中的一种或几种；调节制剂的pH调节至3.5～7。
15.按权利要求9所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的乳化剂选自：硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、司盘、吐温、卡波姆、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄芪胶或卵磷脂中的一种或几种；其中硬脂酸钠的用量为1～15％w/v，十二烷基硫酸钠的用量为0.5～10％w/v，蔗糖脂肪酸酯的用量为0.1～2％w/v，司盘的用量为0.1～10％v/v，吐温的用量为0.5～8％v/v，卡波姆的用量为0.1～1％w/v，泊洛沙姆的用量为0.1～5％w/v，阿拉伯胶的用量为5～15％w/v，西黄芪胶的用量为0.1～2％w/v，卵磷脂的用量为0.1～5％w/v。
16.按权利要求15所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于其中，蔗糖脂肪酸酯选自蔗糖月桂酸酯或蔗糖棕榈酸酯；司盘选自司盘-20、司盘-40、司盘-60或司盘-80；吐温选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80或吐温-85；泊洛沙姆选自泊洛沙姆-188或泊洛沙姆-407。
17.按权利要求9所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的潜溶剂选自：乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一种或几种；其中，乙醇的用量为1～50％v/v，丙二醇的用量为5～15％v/v，甘油的用量
为5～30％v/v，聚乙二醇的用量为1～30％v/v。
18.按权利要求10所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的乳膏基质辅料包括油相辅料和乳化剂；其中，所述的油相辅料选自：白凡士林、蜂蜡、液状石蜡、硬脂醇、羊毛脂、硬脂酸、固体石蜡或蓖麻油中的一种或几种，白凡士林的用量为1～30％w/v，蜂蜡的用量为0.5～5％w/v，液状石蜡的用量为4～25％w/v，硬脂醇的用量为2～15％w/v，羊毛脂的用量为3～6％w/v，硬脂酸的用量为10～20％w/v，固体石蜡的用量为2～10％w/v，蓖麻油的用量为10～20％w/v；所述的乳化剂选自硬脂酸、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油脂、平平加O或乳化剂OP，其中，硬脂酸的用量为10～25％w/v，十二烷基硫酸钠的用量为0.5～2％w/v，吐温的用量为0.5～8％w/v，司盘的用量为0.1～10％w/v，十六醇的用量为5～13％w/v，十八醇的用量为5～13％w/v，单硬脂酸甘油脂的用量为3～15％w/v、平平加O的用量为2～5％w/v、乳化剂OP的用量为1～5％v/v；所述的司盘选自司盘-20、司盘-40、司盘-60或司盘-80；所述的吐温选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80或吐温-85。
19.按权利要求10所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的抗氧剂选自：维生素E、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、半胱氨酸或依地酸二钠；其中，维生素E的用量为0.01～0.03％w/v，抗坏血酸的用量为0.01～0.1％w/v，焦亚硫酸钠的用量为0.1～0.5％w/v，亚硫酸钠的用量为0.1～0.5％w/v，亚硫酸氢钠的用量为0.1％w/v，没食子酸丙酯的用量为0.1％w/v，半胱氨酸
的用量为0.01～0.1％w/v，依地酸二钠的用量为0.01～0.1％w/v。
20.按权利要求11所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的凝胶基质辅料选自：卡波姆、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；其中，卡波姆的用量为0.5～3％w/v，甲基纤维素的用量为2～6％w/v，羧甲基纤维素钠的用量为2～6％w/v；所述的卡波姆选自卡波姆934、卡波姆940或卡波姆941。
200710047434.7说 明 书第1/12页
一种酚妥拉明外用制剂及其制备方法
技术领域
本发明属西药制剂领域，涉及酚妥拉明外用制剂，具体涉及一种以天然植物挥发油及其提取精制品为透皮吸收促进剂的高效、速效酚妥拉明外用制剂及其制备方法。
背景技术
勃起功能障碍(e r e c t i l e d y s f u n c t i o n，E D)是一种常见的、重要的性功能障碍。流行病学资料提示，男性ED的发生较普遍，且与年龄增加和血脂异常、高血压、冠状动脉病变及糖尿病等疾病存在着密切的关系。目前全球约有1.52亿男性患有E D，随着人类社会老龄化，预测到2025年全世界将有3.22亿男性受到这一性功能障碍的困扰。
酚妥拉明为非选择性肾上腺素能α受体阻断剂，能够降低周围血管阻力，增加周围血管血流量。在男性勃起功能障碍时，该药物能够作用于勃起组织上的α受体，舒张小动脉和毛细血管，增加阴茎海绵体血液供应，促进和增强勃起功能。美国先灵公司研制的V a s o m a x(甲磺酸酚妥拉明口服片)已在部分南美国家上市，用于男性勃起功能障碍的。但由于酚妥拉明口服具有一定的首过效应，药效和生物利用度受到较大的影响；尤其是，药物吸收后作用于全身，会产生相关的副作用，例如鼻塞、头晕、恶心、呕吐、低血压、反射性心动过速、心律失常等。除口服给药外，酚妥拉明目前常用的给药方式还有口腔贴片和海绵体注射。口腔贴片虽然能够一定程度避免胃肠道和肝脏首过效应，但亦属全身给药，无法避免全身副作用。采用海绵体注射的给药方式，药物可以直接作用于局部靶组织，能够避免全身性的副作用，但是，由于注射给药的疼痛和不便，患者用药的顺应性极差，并且还可能发生注射部位海绵体纤维化等副作用，不适合于多次反复用药。
酚妥拉明通过生殖器局部的透皮给药，可以避免药物的全身副作用以及局部注射所带来的痛苦，是近年来发展的一种理想给药方法。但是由于E D这一疾病的特殊性，对于E D的药物而言，若使患者获得满意的效果，除了保证药品安全、
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