(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510647381.7(22)申请日 2015.10.09
C07D 471/06(2006.01)
(71)申请人重庆乾泰生物医药有限公司
地址400700 重庆市北碚区城南冯时行路
290号大学科技园大正研发2楼(72)发明人雷飞全 张有理 袁建栋(54)发明名称
本发明公开了一种的制备方法，具体包括将或麦角异新碱用金属氢氧化物直接水解为。本发明所提供的方法安全、经济，适合工业化生产，所得纯度高。特别是采用金属氢氧化物加热条件下水解或麦角异新碱，对原料的纯度要求低，有利于大规模生产，降低原料提取和纯化成本。 (51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
权利要求书1页 说明书4页
CN 106565710 A 2017.04.19
C N 106565710
A
1.一种的制备方法，该方法为将或麦角异新碱用金属氢氧化物直接水解为，如下：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于将所述金属氢氧化物溶于一定比例的醇溶液中。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述金属氢氧化物的浓度为5％‐25％。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于水解温度为80-100℃。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于水解温度为80℃。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1‐丁醇、2‐丁醇、3‐丁醇，异丁醇中的一种或数种。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于该方法为将溶于5％的氢氧化钾溶液中，加入甲醇，观察到形成两相混合物；然后使两相混合物在氮气氛围下于约80℃混合约2小时；反应混合物降温至约5℃，用冰醋酸/15％盐酸调节反应混合物pH值6.7，蒸除有机溶剂后，将反应混合物降温到0℃，析晶两小时，低温过滤，滤饼加入80％甲醇溶液，于80℃打浆0.5h，滤饼用乙醇淋洗；真空干燥后，得到。 一种水解制备的新方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药生产领域，涉及的制备方法，具体涉及一种水解制备的方法。
背景技术
[0002] 是天然麦角生物碱的基本结构的一部分。可以用于合成许多半合成麦角生物碱中间体。已发现这些半合成麦角生物碱可作为药品，例如尼麦角林，甲基，麦角溴烟酯，二甲。不仅用于改善严重老年人心理健康问题，血管引起的视网膜问题上成果斐然，而且在急性脑血管问题的也有着突出的作用。
[0003] 通常是由天然麦角生物碱如麦角分离的麦角毒碱或水解制造。另一种典型的制备方法设计方法设计由发酵获得的天然前体部分合成，例如paspalic acid 异构化（US6242603或US20070135681 A1）或羟乙基酰胺水解。
[0004] 而在我国，的生产工艺几乎是一片空白，寻一条安全、经济、可行、有效的高产率的工艺路线显得尤为重要。本发明即通过在金属氢氧化物加热条件下水解或麦角异新碱制得的方法，这种方法相对于外国的两篇专利而言，对于原料的纯度要求不高，即使是的发酵液也可以用于水解，这样极大的有利于大规模生产，同时也减少了原料提取和纯化所造成的困难和所需成本。与此同时，我们提出了一种快速得到固体的方法，使得后期的纯化变得快捷有效。
发明内容
[0005] 本发明公开了一种通过金属氢氧化物直接水解或麦角异新碱制造的方法，如下：
具体地，本发明公开了一种在一定比例的醇溶液中，利用金属氢氧化物水解或麦角异新碱制造的方法。
[0006] 本发明金属氢氧化物优选氢氧化钠和氢氧化钾。其他金属氢氧化物（例如锂、铷、铯、镁，锌，铁，钙，钡，锶等）也适用于本发明，亦视为本发明的一部分。
[0007] 为了可以有效的进行水解，优选至少存在0wt%- 99wt%的醇，更优选约40wt%的醇。醇的存在有助于提高原料和产品的溶解性，加快反应速度，优选的醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-丁醇，异丁醇。还优选使用约1wt% - 50wt%金属氢氧化物（例如氢氧化钾）水溶液，更优选约15%。用给定组分的重量除以基准物的总重确定重量百分
比。例如，至少12%氢氧化钾或氢氧化钠水溶液将需要至少12 g氢氧化钾或氢氧化钠/100 g水溶液。另一种说法是将有12 g 氢氧化钾或氢氧化钠和88 g水。不受限于任何理论，相信所述反应混合物为或麦角异新碱水解提供优异的媒介。
[0008] 在上述反应混合物易在较高温度下水解使及类似物转化成和异。例如在回流温度下约2小时之后，在这些反应条件下，及类似物的转化率优选大于90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99%，更优选大于99%。因此，优选水解后的反应混合物含有低于约2%的及其类似物。
[0009] 一般而言，使或麦角异新碱、水、醇和金属氢氧化物混合实施本发明。为了使这些混合成分在搅拌足够长时间下以获得较高的转化率（例如约0.5、1、2、3、4、5、6或更多小时）。反应温度从约30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、至100℃，优选80-100℃，更优选80℃。
[0010] 本发明实施例中用于调节pH 值的酸为乙酸、盐酸，用于调节pH 值的碱为氨水。[0011] 本发明的其他特征将在以下典型实施方案的描述中体现，这些实施方案用于举例说明本发明而不是限制本发明。
具体实施例
[0012] 下面结合具体的实施例对发明内容作进一步的解释和说明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
[0013] 的分离效果与纯度是通过HPLC 检测获得的，谱条件如下：HPLC 仪器型号为岛津LC-2010CHT
谱柱：Wetch Uitimate XB-C8250mm*4.6mm*5um
流动相：A相为0.01mol/L K
3PO
4
水溶液：已腈=95:5（v/v），B相为0.01mol/L K
3
PO
4
水
溶液：已腈=65:35（v/v）。
[0014] 梯度洗脱：
时间（min）A相%B相%
01000
101000
150100
200100
251000
301000
检测波长：254nm
流速：1.0 mL/min
柱温：10 ℃
实施例1
将100 g（纯度95.00%）溶于5%的氢氧化钾溶液中（1000 mL）, 加入甲醇1000 mL, 观察到形成两相混合物。然后使两相混合物在氮气氛围下于约80℃混合约2小时。反应混合物降温至约5℃，用冰醋酸/ 15% 盐酸调节反应混合物pH值约6.7，蒸除有机溶剂后，将反应混合物降温到0℃，析晶两小时，低温过滤，滤饼加入200 mL 80%甲醇溶液，于80℃打浆0.5 h，滤饼用(60 mL *3)乙醇淋洗。真空干燥（在60℃和30 mbar下24小时）后，得到45.2 g (纯度96.31%)。
[0015] 使打浆后的母液和洗涤产品后得到的乙醇溶液蒸发至体积约200 mL，然后在实施例3中使用。
[0016] 实施例2
将100 g麦角异新碱（纯度96.33%）溶于5%的氢氧化钾溶液中（1000 mL），加入甲醇1000 mL, 观察到形成两相混合物。然后使两相混合物在氮气氛围下于约80℃混合约2小时。反应混合物降温至约5℃，用冰醋酸/ 15% 盐酸调节反应混合物pH值约6.8，蒸除有机溶剂后，将反应混合物降温到0℃，析晶两小时，低温过滤，滤饼加入200 mL 50%甲醇溶液，于80℃打浆0.5 h，滤饼用(60 mL *3)乙醇淋洗。真空干燥（在60℃和30 mbar下24小时）后，得到46.8 g(纯度95.7%)。
[0017] 使打浆后的母液和洗涤产品后得到的乙醇溶液蒸发至体积约200 mL，然后在实施例3中使用。
[0018] 实施例3
将100 g（纯度95.00%）溶于10%的氢氧化钾溶液中（800 mL）, 加入甲醇800 mL，再加入实施例1和实施例2的浓缩母液。观察到形成两相混合物。然后使两相混合物在氮气氛围下于约80℃混合约2小时。反应混合物降温至约5℃，用冰醋酸/ 15% 盐酸调节反应混合物pH值约6.8，蒸除有机溶剂后，将反应混合物降温到0℃，析晶两小时，低温过滤，滤饼加入200 mL 50%甲醇溶液，于80℃打浆0.5 h，滤饼用(60 mL *3)乙醇淋洗。真空干燥（在60℃和30 mbar下24小时）后，得到61.4 g (纯度95.6%)。
[0019] 使打浆后的母液和洗涤产品后得到的乙醇溶液蒸发至体积约200 mL，准备在下一批中使用。
[0020] 实施例4
将100 g（纯度95.00%）溶于15%的氢氧化钠溶液中（1000 mL）, 加入乙醇1000 mL，观察到形成两相混合物。然后使两相混合物在氮气氛围下于约80℃混合约2小时。反应混合物降温至约5℃，用冰醋酸/ 15% 盐酸调节反应混合物pH值约6.7，蒸除有机溶剂后，将反应混合物降温到0℃，析晶两小时，低温过滤，滤饼加入200 mL 80%甲醇溶液，于80℃打浆0.5 h，滤饼用(60 mL *3)乙醇淋洗。真空干燥（在60℃和30 mbar下24小时）后，得到43.9 g (纯度95.2%)。
[0021] 使打浆后的母液和洗涤产品后得到的乙醇溶液蒸发至体积约200 mL，准备在下一批中使用。
[0022] 实施例5
将100 g（纯度95.00%）溶于20%的氢氧化钾溶液中（1600 mL），加入乙醇400 mL，观察到形成两相混合物。然后使两相混合物在氮气氛围下于约80℃混合约2小时。反应混合物降温至约5℃，用冰醋酸/ 15% 盐酸调节反应混合物pH值约6.7，蒸除有机溶剂后，将反应混合物降温到0℃，析晶两小时，低温过滤，滤饼加入200 mL 80%甲醇溶液，于80℃打浆0.5 h，滤饼用(60 mL *3)乙醇淋洗。真空干燥（在60℃和30 mbar下24小时）后，得到47.1 g(纯度94.8%) 。
[0023] 使打浆后的母液和洗涤产品后得到的乙醇溶液蒸发至体积约200 mL，准备在下一批中使用。
[0024] 实施例6
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